利培酮注射型原位凝膠植入劑的研究.pdf

1、注射型原位凝膠植入劑（injectable in-situ formingimplant）是近年來緩控型注射劑領域的研究熱點，是將藥物和生物可降解高分子聚合物溶于適宜的有機溶劑中，制成的液體制劑，局部皮下或肌肉注射進體內以后，溶劑迅速擴散到周圍的組織水分中，聚合物則不溶于水，在給藥部位凝固，包裹藥物而形成半固體或固體藥物貯庫，并通過聚合物不斷降解，藥物不斷的釋放出來，達到長效緩釋作用。利培酮（ziprasidone）是新型非典型抗精神病

2、藥，對精神病的陰性癥狀和陽性癥狀均有效，不良反應少且用藥劑量小。精神疾病是一種需要較長時間用藥維持治療的慢性病，開發(fā)安全有效的抗精神病長效制劑，能夠減少患者一日需多次用藥的麻煩、減少藥物的不良反應以及提高用藥依從性，對改善精神衛(wèi)生狀況具有重要意義。
　　 高分子載體PLGA在人體內具有良好的生物降解性和相容性，N-甲基吡咯烷酮（NMP）為兩性溶劑，可以同時溶解親水性的生物大分子藥物和親油性的高分子材料，制備利培酮長效注射型原位凝

3、膠植入劑，考察不同處方的原位凝膠植入劑在一個月內釋放行為和突釋效應，并優(yōu)選出最佳處方。對利培酮注射型原位凝膠植入劑在動物體內的滯留時間和刺激性進行考察。
　　 第一部分利培酮注射型原位凝膠植入劑的制備及處方篩選
　　 建立利培酮的高效液相檢測方法，其精密度、回收率、專屬性均符合方法學的要求，輔料PLGA和溶劑NMP均對利培酮的測定無干擾，利培酮在0.1-2mg/mL的范圍，以濃度和峰面積為坐標作標準曲線，其線性關系良好。

4、選用聚乳酸乙醇酸共聚物（PLGA）為載體和N-甲基吡咯烷酮（NMP）為共溶劑，采用無膜釋放的方法對利培酮注射型原位凝膠植入劑進行釋放行為的考察，使用旋轉黏度計對制得的凝膠溶液進行黏度的測定。以投藥量、藥物與PLGA用量之比和PLGA與NMP用量為三因素，每個因素設5個水平，以注射型原位凝膠植入劑的黏度，前24小時突釋和體外30天累積釋放度為考察指標，通過星點設計-效應面法進行處方篩選，確立最佳處方為投藥量與PLGA的用量比為41.55％

5、，PLGA與溶劑NMP的用量比為18.48％，投藥量為77.32mg。
　　 第二部分利培酮注射型原位凝膠植入劑體外釋放特性
　　 以優(yōu)化處方制備三批樣品，對其進行含量測定，釋放均一性和體外穩(wěn)定性考察，結果顯示三批樣品的標示量均在97％左右，每批樣品的釋放均一性良好，30天內釋放曲線平穩(wěn)，且突釋效應較??；以凝膠的外觀顏色、含量、黏度以及釋放度的變化為指標考察其穩(wěn)定性，結果顯示其在高溫、高濕、光照條件下均不穩(wěn)定，根據(jù)PLG

6、A高溫下易降解的特性以及穩(wěn)定性試驗的結果，因此該劑型需要在避光、干燥和低溫保存，適合放置于10℃的冰箱中。建立PLGA的分子量的檢測方法，用以考察降解過程中分子量的變化情況。在光鏡下觀察固體聚合物在降解過程表面孔徑的變化情況。運用差示掃描儀檢測其在釋放期間熔點的變化情況，以保證其在體溫條件下不會熔解。
　　 第三部分利培酮注射型原位凝膠植入劑體內滯留情況
　　 給實驗動物新西蘭大白兔頸部注射利培酮注射型原位凝膠植入劑，通

7、過X射線系統(tǒng)對其頸部于1天、15天、30天進行觀察，并進行圖像采集，并以未注射的兔子進行對比。圖像結果顯示，注射1天后頸部有明顯的彌散物質，使得頸部骨骼較模糊，15天后經(jīng)過一段時間降解后，這種彌散狀變淺，頸部骨骼較之前清晰，30天后藥物聚合物降解后，彌散狀幾乎全部消失，頸部骨骼清晰可見。
　　 第四部分利培酮注射型原位凝膠植入劑的刺激性
　　 給注射了利培酮注射型原位凝膠植入劑的新西蘭大白兔于1天、10天和30天后取頸部

8、皮膚及皮下結締組織，先進行肉眼觀察，均色澤紅潤、無積水化膿現(xiàn)象并與周圍組織無粘連。然后進行組織切片HE染色，除了1天后的組織有輕微的炎癥反應，10天和30天的組織結構清晰可見、無慢性炎癥細胞浸濕現(xiàn)象。結果表明，該制劑的體內相容性較好，無刺激性反應。
　　 本研究選用非典型抗精神病藥利培酮為模型藥物，根據(jù)其每日用藥劑量較小的特點將其制備成長效給藥系統(tǒng)。選用聚乳酸乙醇酸共聚物PLGA為載體和N-甲基吡咯烷酮（NMP）為共溶劑，制備利