利培酮經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、利培酮是一種非典型的新一代抗精神病藥物，主要用于治療各種類型的精神疾病，如精神分裂癥，躁狂或癡呆等．并顯示出了較好的療效和很低的錐體外系副反應(yīng)發(fā)生率。目前用于I臨床上治療的利培酮劑型有口服的片劑、溶液劑以及供注射的長效緩釋微球。利培酮口服具有首過效應(yīng)，注射劑的費用昂貴并且存在安全性問題，結(jié)合利培酮的治療劑量低的特點，本文開發(fā)了利培酮的新劑型——經(jīng)皮給藥貼劑。貼劑可長時間給藥，并且改善患者順應(yīng)性。 利培酮經(jīng)皮給藥貼劑的研究分為四部

2、分內(nèi)容：1)經(jīng)皮給藥制劑開發(fā)的處方前研究工作；2)粘膠分散型貼劑的處方篩選和工藝優(yōu)化；3)貼劑的質(zhì)量評價和質(zhì)量控制：4)貼劑的生物利用度研究。 在制劑開發(fā)的處方前研究工作中，首先建立了利培酮HPLc分析方法，測定了藥物在生理鹽水、20％PEG400、各系列濃度的乙醇、丙二醇等溶媒中的溶解度。根據(jù)利培酮的藥物動力學(xué)參數(shù)，分析了藥物經(jīng)皮吸收的可行性：利用利培酮的理化參數(shù)，采用Potts-Guy、Cronin、Moss、Morimot

3、o、Kitagawa、Magnusson和Lien-Gao等人構(gòu)建的7個定量結(jié)構(gòu)和滲透性關(guān)系(OSPR)模型，預(yù)測了其經(jīng)皮滲透性能。其次，建立了藥物體外經(jīng)皮滲透研究的方法，并考察溶媒及促滲劑(乙醇、丙二醇、月桂氮萆酮、油酸等)對藥物體外經(jīng)皮滲透性能的影響。研究結(jié)果表明，利培酮脂溶性強，水溶性差，水中溶解度僅為。100μg/ml，接近于水不溶性藥物。在上述七個模型中，Potts-Guy模型為最準確的QSPR模型。理化性質(zhì)、藥動學(xué)參數(shù)及經(jīng)皮

4、滲透預(yù)測值顯示利培酮為理想的經(jīng)皮給藥候選藥物。不同濃度的乙醇和丙二醇都能不同程度的增加藥物的溶解度。在體外經(jīng)皮實驗中，乙醇對利培酮的經(jīng)皮滲透顯示了良好的促進作用，并隨著乙醇濃度的增加，促滲倍數(shù)相應(yīng)增加。相同濃度促滲劑的促滲倍數(shù)大小依次為十二醇>月桂氮軍酮(Azone)>肉豆蔻酰異丙酯(IPM)>油酸。促滲劑的聯(lián)用結(jié)果顯示丙二醇與月桂氮革酮的合用效果優(yōu)于丙二醇與十二醇的聯(lián)用。 在粘膠分散型貼片的研究中，以丙烯酸酯為壓敏膠材料，制備

5、利培酮粘膠分散型透皮貼劑。對含有不同種類和濃度促滲劑的利培酮貼劑進行了體外經(jīng)皮滲透實驗，以經(jīng)皮滲透速率和臨床需求劑量為參考指標，考察經(jīng)皮吸收促進劑對利培酮經(jīng)皮滲透性能的影響，從而確定滿足臨床需要的最佳促滲劑處方。對貼劑的處方工藝作了優(yōu)化，包括貼片的厚度，藥物用量。研究結(jié)果表明，促滲效果依次為：10％月桂氧酮>6％十二醇、6％月桂氮酮>2％油酸>8％薄荷醇，月桂氮革酮和丙二醇聯(lián)用可顯著增加經(jīng)皮滲透速率。丙烯酸酯用量為4mg/cm2，藥物用

6、量為0.5mg/cm2的制備工藝下，即RSP與丙烯酸酯用量比為0.125，藥物的利用度與透皮速率最佳。采用此制備工藝得到的處方8具有最好的促滲效果，其中滲透速率為7.73±0.43μg.cm-2.h-1,24小時的累積滲透量為173.76±10.27μg.cm-2。應(yīng)用2cm2的貼劑就可用于治療精神分裂癥引起的行動障礙和老年性癡呆。建立了貼劑的質(zhì)量標準和質(zhì)量控制方法。在建立的HPLC含量測定方法下，藥物與酸、堿、高溫、光照和氧化的降解產(chǎn)

7、物都能很好的分離。對貼劑的含量、黏附力和釋放度進行了考察，結(jié)果顯示能對三者進行較好的控制。影響因素研究結(jié)果表明：在高濕和強光照射實驗中，貼劑的物理性質(zhì)穩(wěn)定并且含量保持不變：在高溫條件下，利培酮貼劑的內(nèi)聚力下降顯著，早期的釋放也相對減慢，有關(guān)物質(zhì)含量增加。加速實驗中，粘性和含量無明顯變化，釋放略有降低；常溫六個月后貼劑的物理性能與含量與零時刻相比均無變化。表明貼劑應(yīng)避免高溫環(huán)境，可采用常溫條件進行保存。 將貼片進行生物利用度研究，