白藜蘆醇口服自微乳軟膠囊的制備及生物利用度研究.pdf

1、生命健康產(chǎn)業(yè)是21世紀的朝陽產(chǎn)業(yè)，納米科技在21世紀擁有著巨大前景。而這兩者的結(jié)合，即納米科技在生命健康產(chǎn)業(yè)的應(yīng)用也將在21世紀有著巨大的發(fā)展和廣闊的前途。納米技術(shù)是指利用納米尺度物質(zhì)進行交叉研究和工業(yè)化的綜合性的技術(shù)體系。藥物新型傳輸載體給藥系統(tǒng)領(lǐng)域中一般將納米粒的尺寸界定在10-1000 nm，是近年來藥劑學(xué)領(lǐng)域研究頗為活躍的一系列新型超微小給藥系統(tǒng)的統(tǒng)稱。由于納米粒子的微小體積和特殊結(jié)構(gòu)，在胃腸道能成批地被轉(zhuǎn)運，因此成為解決難溶性

2、藥物低口服生物利用度的問題一種有效途徑。
　　白藜蘆醇是一種卓越的天然提取物，主要來源于蓼科植物虎杖的根莖提取物。其具有抗癌、抗高血脂、抗光老化及抗衰老等功效，因此在化妝品、保健品及藥品領(lǐng)域具有深遠的利用價值。近年來，許多研究者都聚焦到這一明星產(chǎn)品的相關(guān)研究。但是白藜蘆醇有一個先天的不足嚴重影響了其大規(guī)模應(yīng)用，即白藜蘆醇在水與油中的溶解度均不好，在通過口服進入體內(nèi)時會影響它的生物利用。因此，尋找有效途徑提高白藜蘆醇的生物利用度至關(guān)

3、重要。近年來對白藜蘆醇劑型的研究轉(zhuǎn)向于注射給藥方式，或者通過納米技術(shù)來進行新劑型研究。本文的主要目標是白藜蘆醇口服保健品的開發(fā)，主要原因是本論文制備了白藜蘆醇的納米自微乳，獲得了不同組份下的白藜蘆醇納米自微乳體系，通過配方篩選、優(yōu)化得到了終配方，并從多個角度進行了相關(guān)的評價，最終得到的白藜蘆醇自微乳在實驗室下進行了軟膠囊的試驗性制備，而實驗表明白藜蘆醇口服自微乳軟膠囊顯著提高了白藜蘆醇的溶解度與生物利用度。
　　實驗中建立了白藜蘆

4、醇含量檢測的高效液相色譜法，并且進行了詳細的方法學(xué)考察，方法學(xué)考察結(jié)果表明該方法是可靠的。通過該檢測方法得到了白藜蘆醇在不同油相、表面活性劑及助表面活性劑中的溶解度，最終結(jié)果表明白藜蘆醇在一些表面活性劑中有較好的溶解度，而在油相中溶解度不佳。因此將油相、表面活性劑及助表面活性劑組合到一起構(gòu)建白藜蘆醇自微乳是一種提升白藜蘆醇溶解度的有效方式。通過選擇對于白藜蘆醇溶解性更好的組份，結(jié)合預(yù)實驗的結(jié)果實驗中篩選出了比較好的組分來搭建初步配方。通

5、過相圖實驗，采用加水法在實驗中得到了各初步配方的偽三元相圖，即得到了不同配方的微乳區(qū)域，比較相圖實驗結(jié)果結(jié)合相關(guān)數(shù)據(jù)篩選出了相對較優(yōu)的一組配方，即油相為辛酸/癸酸甘油三酯，表面活性劑為聚氧乙烯醚35蓖麻油，助表面活性劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。然后在此配方的基礎(chǔ)上，進一步從兩個角度來對配方進行優(yōu)化，即利用單一變量法和響應(yīng)面中心設(shè)計分別對配方進行優(yōu)化。對優(yōu)化后的配方，進行了粒徑、物理形貌、體外分散、穩(wěn)定性及體外釋放等的表征。最終得到了粒徑

6、小于30 nm，具有很好的粒徑分布，載藥量為8％，且能在體外迅速釋放的白藜蘆醇自微乳。利用高效液相對最終配方進行了儲存條件的考察，通過白藜蘆醇含量的變化考察不同條件下白藜蘆醇的穩(wěn)定性。通過14周的實驗表明，白藜蘆醇自微乳有較好的化學(xué)穩(wěn)定性，同時溫度對于白藜蘆醇自微乳的影響與光照相比影響更大，溫度是影響白藜蘆醇自微乳的主要因素。為了進一步地對白藜蘆醇自微乳的功效進行評價，實驗中我們采取了高脂飼料飼養(yǎng)大鼠，建立了高脂大鼠模型，然后進行長期白

7、藜蘆醇自微乳的口服灌胃實驗，實驗中選擇白藜蘆醇納米混懸作為對照，最終對大鼠進行糖脂代謝相關(guān)的實驗，檢測實驗大鼠的葡萄糖耐受以及胰島素敏感性，并獲得了大鼠肝臟的組織切片，檢測大鼠的一些生化指標。最終實驗結(jié)果表明長期喂食白藜蘆醇自微乳，能有效地改善因長期攝入高脂食物所帶來的脂肪肝及糖脂代謝紊亂等癥狀，同時也能減少與之相關(guān)的一些疾病的發(fā)生，即白藜蘆醇自微乳在糖脂代謝調(diào)節(jié)方面有較顯著的作用。
　　實驗中成功制備了基于不同組份的均一穩(wěn)定的白

8、藜蘆醇自微乳軟膠囊，實驗室放置3個月無明顯變化。體外崩解實驗，所有白藜蘆醇自微乳軟膠囊均在10 min內(nèi)崩解完全并通過篩網(wǎng)。對于不同的軟膠囊，在實驗室進行了分時血藥濃度考察，實驗中對各組配方進行了白藜蘆醇自微乳大鼠口服灌胃實驗，利用頸靜脈留置插管處理的大鼠實時采血，經(jīng)過高效液相分析后獲得了不同配方的分時血藥濃度曲線，并計算了相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)。最終實驗結(jié)果表明白藜蘆醇自微乳軟膠囊對于白藜蘆醇的生物利用度有了一定的提升，且油相為辛酸/癸酸