活性鹵酚化合物LM49固體分散體的制備及初步藥動學研究.pdf

1、目的
　　LM49是一種新型結(jié)構(gòu)的溴酚化合物。課題組前期已完成了其化學全合成以及初步的體內(nèi)外活性研究，研究發(fā)現(xiàn)該化合物對H2O2損傷的人臍靜脈內(nèi)皮細胞具有顯著保護作用，而且，該化合物對大鼠動脈粥樣硬化也表現(xiàn)出一定的預(yù)防和治療作用。但其水溶性差，口服生物利用度低，極大地制約了對其進一步的開發(fā)研究。固體分散技術(shù)是提高難溶性藥物溶解度和生物利用度的有效手段之一，得到了國內(nèi)外學者的廣泛關(guān)注。因此，本文進行了LM49固體分散體的研制，對其處

2、方進行優(yōu)化，篩選出最佳的處方及制備工藝，以期提高LM49的溶解度和口服生物利用度，并且對大鼠灌胃LM49固體分散體后，LM49在大鼠體內(nèi)的吸收、分布及排泄等藥動學特征進行了考察，并與LM49原料藥進行比較，以期為后續(xù)的研究奠定基礎(chǔ)。
　　方法與結(jié)果
　　本實驗以聚乙二醇(PEG6000和PEG4000)、泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)為載體，分別采用熔融法和溶劑法制備了LM49固體分散體，以紫外分光光度法測定

3、LM49固體分散體在水中的溶解度及溶出度，以HPLC法測定LM49固體分散體中的載藥量，采用差示掃描量熱（DSC）、粉末X-射線衍射（XRD）和紅外光譜（FTIR）對其物理特性進行表征，結(jié)果表明，采用溶劑法以藥物與載體PVPK30質(zhì)量比為1：9時制備的固體分散體，20min內(nèi)其在水中的累積釋放率達到了95％以上，約為LM49原料藥的10倍，DSC和XRD研究表明，固體分散體中LM49的結(jié)晶峰消失，LM49以分子或無定型狀態(tài)分散在載體中，

4、FTIR分析進一步發(fā)現(xiàn)，藥物與載體之間發(fā)生了氫鍵作用。
　　本實驗建立了HPLC法測定大鼠灌胃LM49固體分散體或LM49原料藥后，大鼠血漿、組織、糞便及尿液中的LM49的含量。結(jié)果表明，大鼠分別單劑量灌胃100mg/kg、50mg/kg和25mg/kg的LM49固體分散體或LM49原料藥后，LM49在大鼠體內(nèi)的藥動學參數(shù)分別為：AUC0→t：（27.85±2.14、17.14±2.54、6.87±1.12mg·h/L）和（12.

5、57±1.51、7.94±0.56、7.39±0.80mg·h/L）；Cmax：（14.71±0.79、7.82±1.48、2.15±0.19μg/mL）和（2.52±0.31、1.57±0.23、1.22±0.18μg/mL）；t1/2：（6.50±2.74h、4.50±4.27h、5.17±2.79h）和（6.50±4.17h、4.86±2.35h、5.92±3.69h）。LM49固體分散體對LM49原料藥的相對生物利用度分別為22

6、1.6%、216.9%、93.0%。灌胃LM49固體分散體后，LM49的達峰時間Tmax提前約0.5h，清除率CL略有下降。
　　大鼠單劑量灌胃LM49固體分散體50mg/kg后，LM49廣泛分布于各組織中，并于給藥后0.75h達到最高，之后逐漸降低。在肺與胃中的濃度最高，其次為肝、心、腎、腸等組織，腦、肌肉、脂肪組織中的分布較少。大鼠灌胃LM49原料藥后，LM49在各組織中的濃度均較灌胃LM49固體分散體低，主要集中分布于胃腸道

7、中，其次為肝與腎組織，脾、腦、肌肉、脂肪組織中未檢測到原型藥物，這可能是由于LM49原料藥溶解度低，口服吸收差，生物利用度低，藥物進入這些血流較貧乏的組織的量較少，利用紫外檢測手段難以測到。
　　大鼠單劑量灌胃LM49固體分散體50mg/kg后，72h內(nèi)由糞便中以原型形式排泄的藥物的累積排泄率為20.47±11.39%，其中的65.02%是在灌胃給藥后的0～12h時間段內(nèi)排泄的；72h內(nèi)由尿中以原型藥物形式排泄的藥物的累積排泄率為

8、2.18±1.09%；大鼠灌胃LM49固體分散體或LM49原料藥后，對從糞便和尿中藥物的累積排泄率進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大鼠灌胃LM49原料藥后，糞便中的累積排泄率約是LM49固體分散體的2倍，主要集中在0～12h內(nèi)排泄，呈現(xiàn)出顯著性差異；LM49原型藥與LM49固體分散體在尿中藥物的排泄率之間無統(tǒng)計學意義（P＝0.06）。
　　結(jié)論
　　采用溶劑法，按LM49與載體PVPK30質(zhì)量比為1：9制備的固體分散體，其在水中的溶解度

9、與溶出度均顯著提高，大鼠灌胃給予不同劑量的LM49固體分散體或LM49原料藥后，LM49固體分散體對LM49原料藥的相對生物利用度分別為221.6%、216.9%、93.0%，除低劑量組外，其口服生物利用度顯著提高。
　　建立了快速、方便、準確、專屬的測定生物樣品中LM49含量的HPLC-UV方法。
　　大鼠灌胃LM49固體分散體后，LM49廣泛分布于各組織中，在肺與胃中分布最多，此外，LM49也可透過血腦屏障進入腦組織中。