大豆異黃酮固體分散體片的制備及其藥代動(dòng)力學(xué)的初步研究.pdf

1、大豆異黃酮主要來(lái)源于豆科植物的莢豆類，以大豆中的含量較高，且主要分布于大豆種子的子葉和胚軸中，種皮中含量極少。目前發(fā)現(xiàn)的大豆異黃酮共有12種，分為結(jié)合型的糖苷和游離型的苷元2類，包括9種異黃酮糖苷和3種相應(yīng)的糖苷配基(即游離異黃酮)。 大豆異黃酮是大豆生物活性物中最有醫(yī)療價(jià)值的活性成分，具有雌激素樣作用，包括抗腫瘤、抗氧化、心血管保護(hù)和改善骨質(zhì)疏松等作用，能夠緩解和減輕女性更年期不適癥狀，因此其極具研究開發(fā)價(jià)值。但由于大豆異黃酮

2、本身難溶于水，其生物利用度很低，這對(duì)于它的臨床應(yīng)用帶來(lái)了一定的難度。而固體分散體是增加難溶性藥物的生物利用度的常用方法之一，其主要是使難溶性藥物在水溶性載體中處于高度分散狀態(tài)，一般而言，藥物在固體分散體中的粒徑為0.001～0.1μm，分散狀態(tài)以分子狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)及無(wú)定形態(tài)或膠體狀態(tài)多見。載體對(duì)藥物潤(rùn)濕性、抑晶性保證了難溶性藥物的快速溶出，藥物的生物利用度也得到了相應(yīng)的提高。通常固體分散體的制備方法有溶劑法，熔融法，溶劑-熔融法等，常用

3、的水溶性載體有聚乙二醇類，聚乙烯吡咯烷酮類，泊洛沙姆，有機(jī)酸，糖類等。本研究的目的就是利用固體分散的方法設(shè)計(jì)一種口服有效的大豆異黃酮制劑以提高其生物利用度。 本研究制備了大豆異黃酮固體分散體，考察了不同的載體(PEG4000，PEG6000，Poloxamer188，PVPk30)，不同的制備方法(熔融法，溶劑法)對(duì)異黃酮的溶出速率的影響，并且對(duì)溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行weibull方程曲線擬合，比較溶出參數(shù)，得出以聚乙烯吡咯烷酮k30(P

4、VPk30)為載體，采用溶劑法制備固體分散體的溶出速率最好。并進(jìn)一步考察了不同比例的pvpk30用量對(duì)異黃酮的溶出速率的影響，得出pvpk30：藥物=9:1時(shí)，異黃酮的溶出速率最快。大豆異黃酮固體分散體的差示熱掃描(DTA)分析結(jié)果顯示大豆異黃酮以無(wú)定型狀態(tài)分散在pvpk30中。固體分散體、物理混合物及純大豆異黃酮的溶出速率比較結(jié)果顯示大豆異黃酮固體分散體的溶出速率最好。 大豆異黃酮原料藥及其固體分散體的影響因素試驗(yàn)中，大豆異黃

5、酮原料藥在高溫，高濕，強(qiáng)光條件下，外觀，含量，溶出度均未見明顯變化，大豆異黃酮固體分散體在高溫，強(qiáng)光條件下，外觀，含量，溶出度均未見明顯變化，在高濕條件下，外觀發(fā)生了顯著的變化，表現(xiàn)為嚴(yán)重的吸濕性，含量和溶出度未見有明顯變化。大豆異黃酮固體分散體片的制備研究中，由于大豆異黃酮固體分散體中的pvpk30含量較大，pvpk30本身的水溶性較好，不利于濕法制粒，且pvpk30是優(yōu)良的干燥黏合劑，從而選擇了全粉末直接壓片法制備。以大豆異黃酮固體

6、分散體片的崩解時(shí)限和溶出速率為考察指標(biāo)，采用混料均勻設(shè)計(jì)法進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，偏最小二乘回歸分析法對(duì)均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)進(jìn)行建模分析，預(yù)測(cè)結(jié)果與處方驗(yàn)證結(jié)果一致，得出的大豆異黃酮固體分散體片(0.5g)最佳處方為大豆異黃酮固體分散體0.18g，預(yù)膠化淀粉0.26g，CMSNa，0.03g，微粉硅膠0.03g．制備的大豆異黃酮固體分散體片外觀完整光潔，色澤均勻，通過紫外分光光度法對(duì)其總異黃酮進(jìn)行了含量控制，通過高效液相色譜法對(duì)其主要成分染料木苷進(jìn)行了含

7、量測(cè)定。 大豆異黃酮固體分散體片與其普通片的體外溶出度比較結(jié)果表明固體分散體片的溶出度明顯高于普通片。6個(gè)月的加速試驗(yàn)表明，大豆異黃酮固體分散體片的溶出度有所下降，但依然保持在80％以上。 大豆異黃酮固體分散體片與其普通片的大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，考察了固體分散體片與普通片所含的大豆異黃酮的血液中代謝產(chǎn)物染料木苷元的藥物濃度隨時(shí)間的變化情況，藥動(dòng)學(xué)軟件DAS的擬合參數(shù)表明，固體分散體片在大鼠血液中的大豆異黃酮代謝產(chǎn)物染