小分子PTP-1B抑制劑的研究與合成.pdf

1、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)是蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTPs)家族成員，廣泛存在于人體組織細(xì)胞中，其可以催化酪氨酸脫去磷酸基團(tuán)，與蛋白酪氨酸激酶(PTK)磷酸化作用相反，兩者共同調(diào)節(jié)人體細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、細(xì)胞間通訊、細(xì)胞遷移、離子通道活動(dòng)以及免疫應(yīng)答等重要生理過(guò)程。若兩者的相互作用不協(xié)調(diào)，很可能引發(fā)如糖尿病、肥胖癥以及癌癥等多種疾病。研究顯示PTP-1B可以通過(guò)使胰島素受體底物-1(IRS-1)以及胰島素受體底物-2(IRS-

2、2)發(fā)生去磷酸化作用而下調(diào)胰島素信號(hào)，敲除了PTP-1B基因的小鼠對(duì)肥胖癥具有很好的免疫性，因此可以將其作為研發(fā)治療糖尿病和肥胖癥新藥的作用靶點(diǎn)。
　　 本研究通過(guò)對(duì)一些前期合成的化合物進(jìn)行活性篩選，發(fā)現(xiàn)T5224及其中間體化合物對(duì)PTP-1B具有一定的抑制活性，根據(jù)藥物分子設(shè)計(jì)和構(gòu)效關(guān)系的相關(guān)原理，同時(shí)結(jié)合前期研究設(shè)計(jì)合成一些相關(guān)化合物，對(duì)合成的所有化合物結(jié)構(gòu)以及中間體結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。通過(guò)對(duì)所合成的化合物進(jìn)行生物活性初步檢測(cè)