α-氨基膦酸配合物的合成、表征及對PTP-1B酶抑制活性研究.pdf

1、Ⅱ型糖尿病是目前臨床上最為常見的一種糖尿病，能引發(fā)一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，還能導(dǎo)致Ⅰ型糖尿病的發(fā)生，發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年上升。因此，Ⅱ型糖尿病的預(yù)防和治療面臨著巨大的挑戰(zhàn)。近年來，大量實驗研究表明，蛋白酪氨酸磷酸酶-1B與Ⅱ型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系。主要通過使胰島素受體及其底物去磷酸化而減弱或者終止胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與胰島素信號的負(fù)調(diào)控過程，成為Ⅱ型糖尿病和肥胖癥治療藥物設(shè)計研究關(guān)注的重要靶點。針對蛋白酪氨酸磷酸酶-1B的有機小

2、分子抑制劑研究也十分活躍。本研究主要內(nèi)容包括：
　　⑴以水楊醛，胺，亞膦酸二乙酯為原料，設(shè)計并合成了四個α-氨基膦酸配體:H3L1(C11H18NO5P), HL2(C18H24NO4P), H2L3(C16H22NO8P), H2L4(C16H21N2O4P),經(jīng)元素分析、紅外和紫外光譜證實HL2，H2L3，H2L4為合成的新配體，H3L1和H2L4還獲得X-Ray單晶衍射結(jié)構(gòu)信息。H3L1結(jié)晶為單斜晶系，P21/c空間群，a=

3、7.361(2)，b=8.723(2)，c=23.519(6)(A);β=102.863(8)°，Z=4，R1=0.0586。H2L4結(jié)晶為單斜晶系，P21/c空間群，a=12.821(3)，b=9.536(2)，c=16.567(3)(A);β=122.308(14)°，Z=4， R1=0.068。
　　⑵將上述配體與不同的過渡金屬作用，合成得到了11種新的α-氨基膦酸金屬配合物。運用X-射線晶體衍射，紅外光譜，紫外-可見光譜，

4、元素分析，差熱，電子自旋共振，變溫磁化率等對所得配合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征和性質(zhì)研究。配合物[Cu4(HL1)4]·2CH3OH·2H2O結(jié)晶為三斜晶系，空間群P-1，a=12.6001(10)，b=12.6067(10), c=20.7708(16)(A);α=82.0140(10)°,β=89.3570(10)°，γ=89.9420(10)°;Z=2，R1=0.027。X-射線晶體衍射顯示配合物[Cu4(HL1)4]·2CH3OH·2H2

5、O具有較特殊八邊形折疊環(huán)四核銅結(jié)構(gòu)，Cu(Ⅱ)離子配位構(gòu)型為畸變的四方錐。EPR和變溫磁化率的測定結(jié)果表明Cu(Ⅱ)4體系存在反鐵磁耦合，反鐵磁有序溫度為TN=11K。配合物[V(HL4)3(H2O)3]·24H2O結(jié)晶為六方晶系，空間群R3，a=21.248(4)，c=22.834(3)(A);Z=3，R1=0.041。其晶體結(jié)構(gòu)揭示，在配位區(qū)[V(HL4)3(H2O)3]中，釩離子呈現(xiàn)少有的三價狀態(tài)，與分別來自三個配體的三個磷酸O和

6、三個水分子O配位形成六配位的八面體，由于三個配體位于釩離子的同一側(cè)，而三個水分子位于另一側(cè)使整個分子表現(xiàn)為兩性分子并具有三重對稱軸，明顯不同于所報道的三價釩膦配合物。24個結(jié)晶水和3個配位水通過氫鍵形成三維的水網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，兩性釩配合物以二聚體形式包埋在網(wǎng)眼中。X-射線晶體衍射分析表明配合物[V2O4L2]結(jié)晶為單斜晶系，P21/c空間群，a=18.078(6),b=7.538(2),c=21.523(6)(A);β=92.372(4)°,

7、Z=6,R1=0.080。其不對稱單元中，有兩個獨立的雙橋基氧釩配合物。但是這兩個配合物具有不同的對稱性，分子內(nèi)氫鍵也不同，晶體結(jié)構(gòu)通過分子內(nèi)和分子間氫鍵，以及弱的氫鍵C-H…O形成一個三維結(jié)構(gòu)。
　　⑶研究了上述配體及釩配合物對蛋白酪氨酸磷酸酶-1B的抑制作用。實驗結(jié)果表明，所有配體及釩配合物對PTP-1B酶都具有抑制活性。其中配體的半數(shù)抑制濃度IC50值在10-3-10-6M數(shù)量級范圍內(nèi)。釩配合物的抑制活性明顯高于配體的抑制活