基于海洋天然產(chǎn)物Aldisin的PTP1B抑制劑的設(shè)計與合成.pdf

1、生物、遺傳和藥理學方面的研究表明，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP1B)是有效治療Ⅱ型糖尿病和肥胖癥的分子靶點。PTP1B在胰島素和瘦素的信號傳遞過程中起到負調(diào)節(jié)的作用。近年來，PTP1B抑制劑的研究已經(jīng)取得了很大進展。但是，小分子PTP1B抑制劑在發(fā)展成藥的過程中仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)。PTP1B抑制劑的選擇性是其中的一個因素。蛋白酪氨酸磷酸酯酶(Protein Tyrosine Phosphatases，PTPs)是動物體內(nèi)的信號傳導

2、酶。體內(nèi)各種PTPs具有很高的同源性，如PTP1B，LAR，PTPα和PTPε等，其中T細胞酪氨酸蛋白磷酸酯酶(TCPTP)與PTP1B的同源性最高，在催化活性區(qū)域的序列上有74％是相同的，這為設(shè)計高度選擇性的PTP1B抑制劑設(shè)置了很大的障礙。生物利用度是阻礙PTP1B抑制劑發(fā)展成藥的另一個重要因素。目前為止大多數(shù)競爭性抑制劑都帶強負電性，細胞膜通透性較差，不易到達分子靶點。 本論文在大量文獻報道的基礎(chǔ)上，旨在設(shè)計合成出具有高活

3、性和高選擇性的PTP1B抑制劑。Aldisin是一類新型的海洋天然產(chǎn)物，于1985年首次從關(guān)島海綿中分離出來，屬于吡咯衍生生物堿，具有多種生物活性。初步篩選表明，Aldisin具有一定的PTP1B抑制活性。相對其他已報道的屬于磷酸酪氨酸類似物的PTP1B抑制劑，Aldisin不帶有強的負電荷。但是，其ClogP的預(yù)測值為-0.51，不滿足“Lipinski”原則。因此我們以Aldisin這個小分子化合物為起點，從有機合成易于實現(xiàn)性原則出