慢性乙型肝炎及肝硬化患者HBV DNA水平自發(fā)性下降的流行病學及臨床研究.pdf

1、研究目的 ①了解HBV DNA水平自發(fā)性下降在CHB/LC患者中的發(fā)生率、分布特征。 ②探討HBV DNA水平自發(fā)性下降的規(guī)律；比較HBV DNA水平下降組和無下降組患者的臨床特征。 ③探討HBV DNA水平自發(fā)性下降的影響因素、相關因素及臨床意義。 研究對象與方法 HBV DNA水平自發(fā)性下降的定義：在本研究中，HBV DNA水平自發(fā)性下降是指在未使用抗病毒和免疫調節(jié)藥物的前提下，血清HBV D

2、NA≥1.0×10<'5>copies/mL的CHB/LC患者在觀察期(12周)內HBV DNA水平自發(fā)性下降至原來水平的1﹪(下降2log<,10>)或1﹪以下。 ①流行病學調查的對象與方法：總樣本來自2004年9月23日至2006年12月31 日在中山大學附屬第三醫(yī)院住院的CHB/LC患者2370例。在排除“既往惡性血液病、惡性腫瘤、腎病、甲亢、系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史，合并HIV感染，原發(fā)性肝癌或肝外膽道阻塞性疾病，曾接受過干擾

3、素、核苷類似物或胸腺素治療，曾進行激素、免疫抑制劑治療”的病例后，隨機篩選出流行病學資料、臨床資料和實驗室資料完整的315例病例，作為本項流行病學調查的對象。應用臨床流行病學調查方法研究在這315例患者中HBV DNA水平自發(fā)性下降的發(fā)生率、人口學特點及臨床類型構成情況等。 ②再從上述315例患者中，排除“年齡<14歲，重疊HAV、HCV、HEV感染，合并代謝性、免疫性、酒精性、藥物性肝病及肝吸蟲病等，懷孕期或哺乳期婦女”的病例

4、后，得到單純的CHB/LC患者共264例。以是否發(fā)生“HBV DNA水平自發(fā)性下降”為分組條件將這264例患者分為“HBV DNA水平自發(fā)性下降組”和“無HBV DNA水平自發(fā)性下降組”，以病例對照的研究方法比較兩組患者的臨床特征。 ③進一步從上述264例患者中篩選出已經(jīng)發(fā)生了HBV DNA水平自發(fā)性下降的患者(136例)，探討可能與HBV DNA水平自發(fā)性下降有關的因素，并追蹤觀察發(fā)生HBV DNA水平自發(fā)性下降后的病毒學及肝

5、功能指標的變化。 ④采用實時熒光定量PCR方法檢測患者血清的HBV DNA定量；采用同本Olympus公司的全自動生化儀(型號為AU640)檢測肝功能；采用美國Abbott公司的AxSYM全自動快速免疫分析系統(tǒng)檢測HBsAg、Anti-HBs、HBcAg、Anti-HBe和Anti-HBc；采用標準ELISA方法檢測抗HAV-IgM、抗HAV-IgG、抗HCV-IgM、抗HCV-IgG、抗HEV-IgM和抗HEV-IgG；采用韓

6、國Madison公司的B型超聲波儀(型號為SA6000 Madison)測量左肝上下徑、左肝前后徑、右肝斜徑。 ⑤采用統(tǒng)計學處理專業(yè)軟件SPSS 13.0直接建立研究對象數(shù)據(jù)庫，并以此為統(tǒng)計學處理平臺分析全部研究數(shù)據(jù)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。 結果 1、HBV DNA水平自發(fā)性下降的流行病學調查結果①在315例CHB/LC患者中，于12周內發(fā)生HBVDNA水平自發(fā)性下降的有171例，其發(fā)生率為54.3﹪

7、，HBV DNA降至檢測下限值(1.0×10<'3> copies/mL)以下的有61例(19.3﹪)。在發(fā)生了HBV DNA水平自發(fā)性下降的患者中，HBVDNA水平再次出現(xiàn)上升的有7例(4.1﹪)。②在年齡分層研究中發(fā)現(xiàn)，“少年組”患者下降發(fā)生率為25﹪(2/8)，小于“青年組”患者下降發(fā)生率58.6﹪(116/198)，P=0.048；“少年組”患者與“中年組”、“老年組”患者的下降發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P值分別為0.365和0.

8、486)。③在病程分層研究中發(fā)現(xiàn)，“病程為5～10年”患者的下降發(fā)生率為66.1﹪(39/59)，大于“病程為10～15年”患者的下降發(fā)生率43.8﹪(23/64)，P=0.013；“病程為5～10年”患者與“病程為15～20年”、“病程為20年～36年”患者的下降發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P值分別為0.114，0.380)。④在診斷分層研究中發(fā)現(xiàn)，慢性重型乙肝比其他各臨床類型患者均更易發(fā)生HBV DNA水平自發(fā)性下降(P值分別為0.00

9、0、0.003和0.000)；慢性乙肝重度比慢性乙肝輕中度、乙肝肝硬化患者均更易發(fā)生HBV DNA水平自發(fā)性下降(P值分別為0.023和0.021)。⑤在單純HBV感染的265例患者中，HBVDNA水平自發(fā)性下降的發(fā)生率為51.7﹪；在重疊HEV感染的26例患者中，此發(fā)生率為73.1﹪。重疊HEV感染患者的下降發(fā)生率大于單純HBV感染患者的下降發(fā)生率(P=0.037)。 2、HBV DNA水平自發(fā)性下降組與無HBV DNA水平

10、自發(fā)性下降組患者的臨床特征比較分析結果①138例HBeAg陽性患者HBV DNA水平自發(fā)性下降的發(fā)生率為50.0﹪；126例HBeAg陰性患者的下降發(fā)生率為53.2﹪，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.606)。②HBeAg陽性患者中，下降組的AST、TBIL、DBIL、PT初始值(即入院時首次檢測值，下同)均大于無下降組(P值為0.009～0.040)；兩組患者的HBV DNA初始值均為高復制水平，分別為7.32±0.95 log<,10

11、> copies/mL和7.15±1.08 log<,10>copies/mL，經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.353)；HBeAg陰性患者中，除上述肝功能指標外，下降組的ALT初始值也大于無下降組(P值為0.000～0.017)；下降組的HBV DNA初始值(7.18±1.07 log<,10> copies/mL)較無下降組(6.61±1.15 log<,10>copies/mL)高1 log<,10>，兩組差異有統(tǒng)計學意義

12、(P=0.005)。 3、HBV DNA水平自發(fā)性下降的相關因素分析及追蹤觀察結果①對可能引起HBV DNA水平自發(fā)性下降的多因素分析表明，“PTA初始值”、“HBVDNA初始值”、“ALT初始值”、“有無肝縮小”均為HBVDNA水平自發(fā)性下降的影響因素。統(tǒng)計學分析顯示，“PTA初始值<40﹪、ALT初始值≥10倍正常值上限、HBVDNA初始值≥1.0×10<'7>copies/mL、有肝縮小”的OR值均>1。②對發(fā)生HBV D

13、NA水平自發(fā)性下降的30例患者進行為期180天的追蹤觀察發(fā)現(xiàn)，HBV DNA水平再次上升的有12例(40﹪)，其中2例出現(xiàn)肝功能損害加重而再入院治療；HBV DNA保持原水平的有9例(30﹪)，其中3例出現(xiàn)肝功能損害加重而再入院治療；HBV DNA水平上升后再下降的有4例(13.3﹪)，其中l(wèi)例出現(xiàn)肝功能損害加重而再入院治療；HBV DNA水平繼續(xù)下降的有5例(16.7﹪)。除上述出現(xiàn)肝功能損害加重的患者外，其余患者中肝功能好轉的有12

14、例(40.0﹪)，保持原有正常水平的有12例(40.0﹪)。13例入院HBeAg檢測為陽性的患者中，發(fā)生HBeAg血清學轉換的有7例(53.8﹪)，其中1例患者出現(xiàn)HBsAg陰轉。 結論 ①本研究結果顯示，HBV DNA水平自發(fā)性下降是CHB/LC患者自然病程進展(免疫清除期)中的常見現(xiàn)象。本組315例患者中，在12周內HBV DNA水平自發(fā)性下降的發(fā)生率為54.3﹪，HBV DNA水平降至檢測下限值(1.0×10<'3

15、>copies/mL)以下的患者達19.3﹪。青年組較少年組患者有更高的HBV DNA水平自發(fā)性下降發(fā)生率；“病程為5～10年”較“病程為10～15年”的患者有更高的HBV DNA水平自發(fā)性下降發(fā)生率。病情重的較病情輕的患者更易發(fā)生HBVDNA水平自發(fā)性下降。重疊HEV感染較單純HBV感染患者更易發(fā)生HBV DNA水平自發(fā)性下降。 ②PTA初始值越低、HBV DNA及ALT初始值越高、肝臟縮小，越容易發(fā)生HBV DNA水平自發(fā)性

16、下降。 ③HBeAg陽性與否與HBV DNA水平自發(fā)性下降的發(fā)生無相關性。在HBeAg陰性CHB/LC中，HBV DNA初始值高的患者更易出現(xiàn)HBV DNA水平自發(fā)性下降；而在HBeAg陽性患者中，HBV DNA初始值的高低與隨后是否發(fā)生HBV DNA水平自發(fā)性下降無明確關系。無論HBeAg陽性還是HBeAg陰性患者，肝損害越嚴重，越易發(fā)生HBV DNA水平自發(fā)性下降。 ④發(fā)生HBV DNA水平自發(fā)性下降后可能出現(xiàn)再次上