5-氟尿嘧啶pH敏感樹枝狀聚合物納米粒的研究.pdf

1、惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病。在抗腫瘤藥物的研究中，將藥物定向輸送到腫瘤發(fā)生部位，已經(jīng)成為了研究熱點(diǎn)。本文設(shè)計(jì)了pH敏感樹枝狀聚合物納米載體，以5-氟尿嘧啶(5-FU)為模型藥物，制備了5-氟尿嘧啶納米粒，考察了納米粒的體內(nèi)外的性質(zhì)及一般規(guī)律。具體研究內(nèi)容包括： 1.pH敏感樹枝狀聚合物納米載體的合成：首先以發(fā)散法合成了第四代的聚酰胺胺(PAMAM)樹枝狀聚合物，以聚酰胺胺(PAMAM)樹枝狀聚合物為核，對其表面的

2、氨基進(jìn)行功能性的修飾，接枝聚乙二醇單甲醚(mPEG750)，及聚甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯(pDEA)，獲得聚乙二醇單甲醚750/聚甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯-樹枝狀聚合物(mPEG750-PAMAM-pDEA-dendrimer，PPD-D)。 2.聚酰胺胺(PAMAM)樹枝狀聚合物及其修飾后衍生物(PPD)的理化性質(zhì)：從微觀結(jié)構(gòu)，粒度，電性進(jìn)行了初步研究，證明了PAMAM及其衍生物PPD-D為納米級分子，粒徑都小于5

3、0nm，呈正電性，動(dòng)態(tài)光散射測定證明，PPD-D由于表面被pH敏感基團(tuán)修飾，有pH敏感作用。 3.5-氟尿嘧啶納米粒的制備及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：選擇抗腫瘤藥5-氟尿嘧啶為模型藥物，制備納米粒，考察制備工藝，進(jìn)行了處方篩選，以包封率和載藥量作為考察指標(biāo)，優(yōu)化了處方，確證了納米粒的pH敏感性。證明5-FU納米粒是將5-FU包封于PPD-D載體的空腔內(nèi)，形成的納米級微粒；粒徑隨溶劑pH值改變在40-70nm波動(dòng)；Zeta電位為15.0mV。

4、 4.5-FU納米粒物理穩(wěn)定性：常壓加熱稍有沉淀，再分散性良好，高速離心(<10000rpm)，溫度變化(20～40℃)基本不會(huì)改變納米粒的粒度。冷藏放置1個(gè)月濃度幾乎沒有變化。高濃度樣品重新分散后濃度沒有明顯變化。 5.5-FU納米粒的體外釋放：模擬體內(nèi)環(huán)境，透析法對5-FU和5-FU納米粒進(jìn)行了體外釋放實(shí)驗(yàn)，考察不同pH值的釋放介質(zhì)對其產(chǎn)生的影響，結(jié)果證明5-FU原料藥在兩種釋放介質(zhì)(pH6.5，pH7.4)中的釋放基本

5、一致。而5-FU納米粒在弱酸性環(huán)境下(pH6.5)釋放很快，中性(pH7.4)釋放緩慢，具有良好的pH敏感性。 6.5-FU納米粒在正常昆明小鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)和組織分布：5-FU納米粒于正常昆明小鼠靜脈注射給藥后迅速從血液向各主要組織(肝、腎)分布，分布t1/2為9.6min，消除t1/2為100.9min，8h在體內(nèi)已基本清除。選用H22小鼠肝癌細(xì)胞株，建立了荷瘤昆明小鼠模型，5-FU納米粒于荷瘤昆明小鼠靜脈注射給藥后迅速從

6、血液向腫瘤部位分布，分布t1/2為9.5min，消除t1/2為72.5min。0.5h后腫瘤中5-FU的量占給藥劑量的24％，其余分布各組織中，具有明顯的腫瘤靶向性。 7.5-FU納米粒在荷瘤昆明小鼠體內(nèi)的初步藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)建立了昆明小鼠H22肝癌模型，尾靜脈給藥，連續(xù)給藥7天。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明從小鼠體重及腫瘤體積評價(jià)，空白載體組(PPD-D)與陰性對照組(5-FU原料藥)沒有顯著性差別，證明了PPD-D載體沒有毒性。5-FU納米粒的抑