5-氟尿嘧啶聚合物膠束的制備及抑制腫瘤活性研究.pdf

1、生物可降解的納米粒作為一種有效的藥物載體在藥劑學(xué)上得到了廣泛的推廣，其中具有核-殼結(jié)構(gòu)的超分子聚合物膠束因在腫瘤治療過(guò)程中呈現(xiàn)出的高效、長(zhǎng)效、安全等優(yōu)勢(shì)，更使其成為研究熱點(diǎn)。聚合物膠束是現(xiàn)在公認(rèn)的極具發(fā)展前景的納米級(jí)藥物載體之一。
　　 本研究將抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶(5-FU)通過(guò)化學(xué)鍵合的方法連接在自主合成的兩親性二嵌段聚合物（PEG-PE）上，形成高分子前體藥物，將其制備成含藥聚合物膠束。通過(guò)急性毒性試驗(yàn)對(duì)藥物的安全性進(jìn)行

2、評(píng)價(jià)；進(jìn)行荷瘤小鼠體內(nèi)藥效學(xué)研究來(lái)說(shuō)明藥物抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果；制備包裹含鈣黃綠素的聚合物膠束，并測(cè)定組織中鈣黃綠素的量來(lái)初步評(píng)價(jià)聚合物膠束的靶向性。研究的目的在于增加藥物穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，降低藥物毒副作用，提高藥物的被動(dòng)靶向性，從而增強(qiáng)藥物抑制腫瘤效果。為了達(dá)到這一目標(biāo)，主要進(jìn)行以下工作：
　　 （1）為節(jié)約成本，通過(guò)DSC 活化縮合法自主合成出兩親性聚合物材料PEG-PE，再通過(guò)DCC 縮合法將5-FU 鍵合在PEG-

3、PE的端位羥基上，運(yùn)用紅外及差示熱分析來(lái)檢測(cè)合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示上述方法可成功地合成出5-FU-PEG-PE。
　　 （2）采用透析的方法制備出空白聚合物膠束、含藥聚合物膠束以及包裹含鈣黃綠素的含藥聚合物膠束，采用芘探針熒光光譜法測(cè)定了空白及含藥聚合物膠束的臨界膠束濃度(CMC)；用動(dòng)態(tài)光散射法研究了聚合物膠束的粒徑及其影響因素。通過(guò)體外釋放藥物試驗(yàn)來(lái)證明聚合物膠束具備較高穩(wěn)定性及長(zhǎng)效作用。結(jié)果表明，聚合物PEG-PE、5-

4、FU-PEG-PE的臨界膠束濃度分別為1.304×10-5 mol?L-1與1.25×10-5 mol?L-1；平均粒徑方面，空白膠束約在149.6 nm、載藥膠束約在46.0nm及152.3nm，粒徑分布較窄，在透射電鏡下呈核-殼結(jié)構(gòu)的球形或梭形粒子，分散均勻，表面光滑，形態(tài)規(guī)整，沒(méi)有粘附和聚集現(xiàn)象；經(jīng)過(guò)132h后才釋放完全，說(shuō)明載藥膠束可穩(wěn)定持久地釋放藥物。
　　 （3）5-FU-PEG-PE 以最大給藥劑量尾靜脈一次給藥1

5、0只健康昆明小鼠，得出最大耐受劑量；以鼠源性肝癌細(xì)胞H22 建立腫瘤模型，連續(xù)隔天給藥5次，觀察各組荷瘤小鼠腫瘤抑制情況。結(jié)果表明，5-FU-PEG-PE的最大耐受量為9.6g·kg-1，可以認(rèn)為其LG50＞9.6 g·kg-1，載藥聚合物膠束的LD50是5-FU的3.4倍；
　　 載藥膠束高劑量組的抑瘤率達(dá)74.71％、中劑量組的抑瘤率達(dá)68.36％，都高于原料藥組的高劑量66.13％及中劑量60.61％；在低劑量下，載藥膠束

6、及原料藥的抑瘤率分別為40.58％、43.26％。結(jié)果說(shuō)明，5-氟尿嘧啶能顯著抑制腫瘤擴(kuò)散，同時(shí)，載藥膠束能延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，達(dá)到長(zhǎng)效作用，使抑制能力進(jìn)一步提高。
　　 （4）通過(guò)包裹有鈣黃綠素聚合物膠束的制備，采用熒光分光光度法評(píng)價(jià)聚合物膠束的體內(nèi)分布情況。體內(nèi)分布試驗(yàn)顯示，尾靜脈注射等劑量藥物在體內(nèi)的蓄積達(dá)峰時(shí)間不同，其中，心、肺在15min時(shí)已達(dá)到峰值，隨后逐漸下降，肝臟在1h后達(dá)到峰值，脾臟與腎臟腫瘤都在0.5h后達(dá)峰值