8-B-cAMP與NGF對腦缺血再灌注大鼠Nogo-A信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及神經(jīng)再生的影響.pdf

1、分類號U D C辜卞斜技大署博士學(xué)位論文8 ．B ．c A M P 與N G F 對腦缺血再灌注大鼠N o g o ．A 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及神經(jīng)再生的影響申請人姓名：常麗英指導(dǎo)教師：張?zhí)K明教授學(xué)科專業(yè)：神經(jīng)病學(xué)研究方向：腦血管疾病論文起止時間：2 0 0 4 年2 月至2 0 0 6 年4 月同濟醫(yī)學(xué)院研究生部二0 0 六年四月密級年中科鹽太暈帕精匹葷I 寶博士擘任話點骨神經(jīng)) 進行預(yù)損傷，l 或2 周后切斷脊髓背柱軸突，則中樞突有一個顯著的再

2、生。這種再生的促進也是通過提高c A M P 水平激活P K A 依賴的途徑，直接增加外源性c A M P 的水平也能促進脊髓中樞突的再生。2 、P K C ／R h o A 信號途徑：P K C ／R h o A 信號途徑對再生起抑制／排斥的作用。髓鞘抑制劑和C S P G s 生長抑制因子可能是通過刺激P K C 的酶活性來起作用的，P K C 和R h o A 的激活意味著生長錐的塌陷和神經(jīng)突的回縮。體外的研究發(fā)現(xiàn)，髓鞘抑制劑以N

3、 g R 和p 7 5 N T R 依賴的方式激活P K C ／R h o A ，阻斷這個途徑則能夠促進神經(jīng)元在髓鞘抑制劑中的再生。神經(jīng)營養(yǎng)因子還可能通過與髓鞘抑制劑競爭受體而減少R h o 的激活，從而促進再生。在神經(jīng)元的生長抑制中c A M P 和R h o 信號之間的關(guān)系尚不清楚，但在其它系統(tǒng)的實驗研究中發(fā)現(xiàn)，P K A 能夠磷酸化R h o ，從而使R h o 不激活；c A M P水平的增加還可能使N g R 信號復(fù)合物崩解從

4、而使R h o 不能轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制信號。腦卒中的發(fā)病率和致死致殘率極高，目前最有效的方法是溶栓治療，但因為時間窗的限制及嚴格的適用范圍，能夠溶栓的腦卒中患者不到5 ％，對損傷不同環(huán)節(jié)的神經(jīng)保護治療非常重要。針對限制成年哺乳動物C N S 再生的原因，改善C N S 再生的各種嘗試一直沒有間斷：通過應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子、移植嗅鞘細胞或周圍神經(jīng)到脊髓增加生長促進分子；移植胚胎干細胞到脊髓，使其分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞；通過N o g o —A 基因敲除

5、、應(yīng)用N o g o —A 的抗體I N 一1 及抑制N o g o —A的受體N g R 等方法都能不同程度地改善C N S 的軸突再生。近年的研究表明，損傷后細胞微環(huán)境的改變能啟動不同的細胞內(nèi)信號瀑布和基因表達程序，從而改變再生能力，有關(guān)N o g o —A 其它髓鞘抑制劑的信號通路的研究大多在體外進行，腦損傷時N o g o —A 及其信號通路的研究較少，它在腦缺血時是如何變化的? 對再生的影響又有什么特點? 我們的研究通過局灶腦