Elaiophylin作為一種新型自噬抑制劑在卵巢癌細(xì)胞中的抗腫瘤活性研究.pdf

1、分類號學(xué)號學(xué)號D201078390學(xué)校代碼學(xué)校代碼10487密級密級博士學(xué)位論文博士學(xué)位論文Elaiophylin作為一種新型自噬抑制劑在卵巢作為一種新型自噬抑制劑在卵巢癌細(xì)胞中的癌細(xì)胞中的抗腫瘤活性抗腫瘤活性研究研究學(xué)位申請人：學(xué)位申請人：趙雪嬌學(xué)科專業(yè)：學(xué)科專業(yè)：婦產(chǎn)科學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)指導(dǎo)教師：指導(dǎo)教師：馬丁教授答辯日期：答辯日期：2015年4月華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文創(chuàng)新點(diǎn)概述華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文創(chuàng)新點(diǎn)概述論文題目：論文題目：Ela

2、iophylin作為一種新型自噬抑制劑在卵巢癌細(xì)胞中的抗腫瘤活性研究學(xué)科（專業(yè)）、研究方向：學(xué)科（專業(yè)）、研究方向：婦產(chǎn)科學(xué)、婦科腫瘤論文中的主要創(chuàng)新點(diǎn)（不夠可附頁）論文中的主要創(chuàng)新點(diǎn)（不夠可附頁）本研究中，利用穩(wěn)定表達(dá)GFPLC3B的SKOV3細(xì)胞株，我們對華北制藥集團(tuán)有限公司（NCPC）微生物來源的純化合物庫進(jìn)行了系統(tǒng)篩選，發(fā)現(xiàn)并鑒定Elaiophylin是一種新的自噬抑制劑。Elaiophylin雖然促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)自噬體的累積，但是最

3、終通過減弱溶酶體組織蛋白酶的活性而阻斷自噬流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)SQSTM1p62蛋白水平的增高。此外，elaiophylin誘導(dǎo)溶酶體失穩(wěn)，具體表現(xiàn)為細(xì)胞LysoTrackerRed溶酶體染色減弱，以及組織蛋白酶B組織蛋白酶D從溶酶體釋放至細(xì)胞漿。Elaiophylin最終會降低細(xì)胞存活率，尤其是當(dāng)它與順鉑聯(lián)用或者當(dāng)細(xì)胞處于低氧環(huán)境中時(shí)。而且，在卵巢癌原位移植的小鼠模型中，給予低劑量（2mgkg）的elaiophylin單藥治療即可獲得顯著地

4、抗腫瘤活性，并且沒有毒副作用；但是，高劑量（8mgkg）的elaiophylin會導(dǎo)致小腸潘氏細(xì)胞功能障礙，而這一點(diǎn)與ATG16L1敲除小鼠的小腸表型非常相似。總的來說，這些結(jié)果對該藥物的潛在臨床應(yīng)用提供了一個安全的治療窗。我們的研究結(jié)論首次表明elaiophylin是一種新的自噬抑制劑，單藥或者與其他藥物聯(lián)用均可在卵巢癌細(xì)胞中發(fā)揮顯著的抗腫瘤活性，為該藥物應(yīng)用于卵巢癌的治療提供了潛在的可能性。博士學(xué)位論文主要研究成果的發(fā)表或獲獎情況博

5、士學(xué)位論文主要研究成果的發(fā)表或獲獎情況序號序號發(fā)表論文題目發(fā)表論文題目獲獎成果名稱獲獎成果名稱刊物名稱刊物名稱獲獎獲獎部門部門刊物刊物獎勵級別勵級別發(fā)表論文發(fā)表論文獲獎時(shí)間獲獎時(shí)間作者署作者署名名次名名次1PP242synergizeswithsuberoylanilidehydroxamicacidtoinhibitgrowthofovariancancercellsIntJGynecolCancerB2014.1022Targeti

6、ngofthedeubiquitinaseUSP9XattenuatesBcellacutelymphoblasticleukemiacellsurvivalovercomesglucocticoidresistanceBiochemBiophysResCommunC2015.0243Elaiophylinanovelautophagyinhibitexertsantitumactivityasasingleagentinovarian