stat3抑制劑及其抗腫瘤活性研究進(jìn)展 綜述

1、STAT3抑制劑及其抗腫瘤活性研究進(jìn)展抑制劑及其抗腫瘤活性研究進(jìn)展摘要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STATs）是一類發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)家族，它們可以作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子參與到細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子對(duì)于正常細(xì)胞的調(diào)控作用中。STATs的異常激活，特別是STAT3激活，和多種人類惡性腫瘤相關(guān)聯(lián)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因3(STAT3)為細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，抑制STAT3的過(guò)度的表達(dá)為治療腫瘤

2、的手段之一。分別從肽和擬肽類、天然產(chǎn)物類以及虛擬篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)的小分子這幾個(gè)方面對(duì)目前已報(bào)道的STAT3抑制劑的抗腫瘤活性及其構(gòu)效關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3抗腫瘤活性構(gòu)效關(guān)系；展望前言信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signaltransduceractivatoftranion，STAT)家族為一類既具信號(hào)傳導(dǎo)功能又有轉(zhuǎn)錄活化功能的胞漿蛋白，可與不同的細(xì)胞因子受體結(jié)合，并將胞外信號(hào)傳遞至細(xì)胞核內(nèi)，從而引發(fā)相應(yīng)靶基因的

3、轉(zhuǎn)錄。作為STAT家族成員之一的STAT3因具有多種重要作用(如可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和程序性死亡以及血管形成等)而備受研究人員關(guān)注。近來(lái)研究顯示，在正常生理狀態(tài)下，STAT3蛋白的激活受到嚴(yán)格控制而在多種腫瘤(如乳腺癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、腦瘤、非小細(xì)胞肺癌及各種白血病等)的細(xì)胞中均可見該蛋白過(guò)度激活且呈高水平表達(dá)[1]。研究人員發(fā)現(xiàn)，利用RNA干擾技術(shù)，可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞中STAT3的

4、表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。由此證實(shí)，人類STAT3可作為癌癥治療的重要靶點(diǎn)[2]，原因是STAT3被激活后可產(chǎn)生免疫抑制作用，抑制STAT3的過(guò)度表達(dá)不僅能阻斷腫瘤細(xì)胞的過(guò)度增殖，還可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫能力。機(jī)制研究顯示，STAT3為表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)信號(hào)傳導(dǎo)途徑、由白介圖2PpYL在STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，STAT3蛋白上的磷酸酪氨酸殘基不斷地由gp130、白血病抑制因子受體(LIFR)、白介素10受體(IL10R)和粒

5、細(xì)胞集落刺激因子受體(GCSFR)補(bǔ)給，且該補(bǔ)給以上述受體與STAT3蛋白上的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合為前提。而研究還發(fā)現(xiàn)，這些受體蛋白上均有一相同序列YXXQ(“Y”代表酪氨酸殘基，“Q”代表谷氨酰胺殘基)。由此，Ren等[6]從gp130的磷酸化蛋白中發(fā)現(xiàn)了另一STAT3抑制劑pYLPQTV(圖3，其中“V”代表纈氨酸殘基)，該肽分子可有效抑制STAT3與DNA結(jié)合，IC50為0.15μmolL－1。圖3pYLPQTV此外，研究人員還以ST