能克服T315I Bcr-Abl突變體酪氨酸激酶引起的STI571耐受的水溶性TPL衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其藥理活性研究.pdf

1、第一代慢性粒細(xì)胞白血病靶向治療藥物伊馬替尼獲得巨大成功,然而隨之而來的Bcr-Abl酪氨酸激酶點(diǎn)突變導(dǎo)致伊馬替尼耐受成為迫切需要解決的問題。我們課題組近來的研究結(jié)果提示,天然產(chǎn)物雷公藤內(nèi)酯醇可有效的殺傷攜帶T315I點(diǎn)突變Bcr-Abl融合的慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞,雷公藤內(nèi)酯醇不是直接抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的活性,是通過抑制RNA聚合酶Ⅱ下調(diào)Bcr—Abl蛋白水平來實(shí)現(xiàn)的。在本文研究中,設(shè)計(jì)合成了一系列C14取代的雷公藤內(nèi)酯醇衍生物

2、:雷公藤內(nèi)酯醇氨酯類,環(huán)胺酯類,芳胺脂類等等水溶性衍生物。并對(duì)這些化合物進(jìn)行抗腫瘤活性測試(抗慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞及KBM5型T315I點(diǎn)突變細(xì)胞),包括:細(xì)胞增殖抑制,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),裸鼠腫瘤模型研究體內(nèi)活性。結(jié)果表明,合成的化合物2-9,11-14,17和18顯示出對(duì)伊馬替尼敏感性KBM5和伊馬替尼耐受性KBM5-T315I細(xì)胞的生長有很強(qiáng)的抑制作用。這一系列改造的衍生物可明顯下調(diào)Bcr-Abl的mRNA的表達(dá)。用免疫印跡技術(shù)檢測了衍生物

3、4,5,8和9對(duì)研究Bcr-Abl酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞凋亡的影響。用裸鼠皮下移植瘤模型檢測了化合物5的抗腫瘤活性。結(jié)合這一系列C14位修飾基團(tuán)的空間位阻效應(yīng)發(fā)現(xiàn):C14位修飾基團(tuán)的空間位阻效應(yīng)對(duì)于雷公藤內(nèi)酯醇衍生物的抗癌活性有影響。通過計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)研究了化合物9與靶點(diǎn)RNA聚合酶之間的相互作用。研究表明,這一系列的修飾改造的雷公藤內(nèi)酯醇衍生物可作為克服有Bcr-Abl T315I融合導(dǎo)致的伊馬替尼耐受慢性粒細(xì)胞白血病的潛在治療