毒死蜱生理藥代動力學(PBPK)模型及毒效應(yīng)學研究.pdf

1、研究背景與目的：毒死蜱（Chlorpyrifos，CPF）是一種常見的有機磷農(nóng)藥，被廣泛使用在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和家庭蟲害防治中。CPF不僅使用量大，而且在食物和環(huán)境介質(zhì)中的殘留情況嚴重，已經(jīng)對人體健康構(gòu)成潛在的危害。有機磷農(nóng)藥膳食暴露評估是當前國際食品安全風險評估研究的熱點。生理藥代動力學(Physiologically Based Pharmacokinetic PBPK)模型能夠預(yù)測生物體內(nèi)化學物內(nèi)暴露劑量，有助于定量地評估外暴露劑量（外劑

2、量）與機體內(nèi)毒物（內(nèi)劑量）以及毒效應(yīng)之間的關(guān)系，是風險評估中的新技術(shù)。本文通過收集CPF毒理學和生理學相關(guān)的參數(shù)，應(yīng)用計算機軟件，構(gòu)建CPF的PBPK模型;再從毒理學角度出發(fā)，通過動物實驗的方法，研究CPF的藥動學和藥效學特征，將實驗結(jié)果與模型模擬結(jié)果對比，驗證PBPK模型，進一步優(yōu)化參數(shù)，使模型更好地模擬實際暴露情況，為最終建立完善的PBPK模型提供依據(jù)，為有機磷農(nóng)藥暴露風險評估提供新技術(shù)和新方法。
　　研究內(nèi)容與方法：(1)構(gòu)

3、建PBPK模型:收集CPF相關(guān)生理、生化參數(shù)，確定模型房室結(jié)構(gòu)和模型運算公式，應(yīng)用ACSLX(Advanced Continuous Simulation Language Xtreme)軟件編寫程序，構(gòu)建PBPK模型。(2)藥動學和藥效學研究:進行大鼠急性和重復11天經(jīng)口染毒CPF動物實驗，急性染毒劑量分組為12.5mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg和對照組;重復染毒劑量分組為2.5mg/kg、5m/kg、1

4、0mg/kg、20mg/kg和對照組。研究不同暴露水平下，體內(nèi)CPF藥動學和藥效學特征，將急性動物實驗結(jié)果與模型模擬結(jié)果對比，驗證PBPK模型。(3)人群PBPK模型外推初探:調(diào)整PBPK模型相關(guān)參數(shù)，將高暴露人群（P99.9）的膳食CPF暴露量作為外暴露劑量納入模型，初步探索人群毒死蜱的藥物代謝動力學特征。
　　研究結(jié)果：(1) PBPK模型構(gòu)建:建立了大鼠和人群經(jīng)口暴露CPF的PBPK模型，實現(xiàn)了模型程序在ACSLX軟件中的運

5、行。
　　(2)急性經(jīng)口暴露CPF的藥動學和藥效學研究:染毒后的0～24小時內(nèi)，血清中CPF、TCP的濃度隨著時間變化，先上升后下降，前者峰值濃度出現(xiàn)在染毒后3小時，后者為6小時左右，實驗結(jié)果和模型模擬結(jié)果相似;模型模擬血清CPF-oxon時量曲線，隨時間變化先上升后下降，染毒后2小時左右血清CPF-oxon濃度達到峰值;肝臟CPF濃度隨時間變化先上升后下降，染毒后3小時肝臟CPF濃度達到峰值;模型模擬肝臟CPF-oxon時量曲線

6、，隨時間變化先上升后下降，模型模擬數(shù)據(jù)顯示在染毒后2小時左右肝臟CPF-oxon濃度達到峰值;尿液TCP含量隨時間和劑量的增加而增大。血清AChE和BuChE活性隨時間變化，先下降后上升，染毒后6小時活性最低，100mg/kg劑量組在染毒后3小時AChE活性最低。皮質(zhì)AChE和BuChE活性隨時間變化，先下降后上升，12.5mg/kg和25mg/kg劑量組在染毒后12小時AChE活性降到最低值，50mg/kg和100mg/kg劑量組在染

7、毒后6小時AChE活性降到最低值，皮質(zhì)BuChE除了最低劑量組（12.5mg/kg）在染毒后12小時活性降至最低，其余3個劑量組均在染毒后6小時活性降至最低值。CPF染毒劑量以及血清CPF濃度與血清ChE活性抑制反應(yīng)存在劑量效應(yīng)關(guān)系，CPF染毒劑量或血清CPF濃度越高，血清ChE活性抑制程度越抑重。
　　(3)重復經(jīng)口暴露CPF的藥動學和藥效學研究:血清CPF濃度和血清TCP濃度隨著暴露劑量的增大而增高，呈現(xiàn)一定的劑量反應(yīng)關(guān)系。隨

8、著重復染毒次數(shù)增多，血清CPF及TCP濃度逐漸升高，直至停止染毒;尿液TCP含量隨暴露時間和劑量的增加而增大。隨著重復染毒時間的延長和暴露劑量的增大，血清和皮質(zhì)ChE活性抑制程度加重。CPF染毒劑量以及血清CPF濃度與血清ChE活性抑制反應(yīng)存在劑量效應(yīng)關(guān)系，CPF染毒劑量或血清CPF濃度越高，血清ChE活性抑制程度越重。
　　(4)人群PBPK模型內(nèi)暴露劑量評估的初探:我國成人單次暴露CPF劑量為372.952ug/kg bw·d

9、ay-1(P99.9)，0～24小時內(nèi)，血清中CPF的濃度隨著時間變化，先上升后下降，暴露后3～4小時達到峰值，最高濃度為4.5×10-4umol/L;血清中CPF-oxon的濃度隨著時間變化，先上升后下降，暴露后2小時達到峰值，最高濃度為4.21×10-7umol/L。血清中TCP的濃度隨著時間變化逐漸上升，暴露后10小時達到峰值，最高濃度為1.83umolL，10～24小時之內(nèi)有下降趨勢，但下降緩慢;肝臟中CPF和CPF-oxon濃

10、度隨著時間變化，先上升后下降，肝臟CPF濃度暴露后2小時達到最大值，約為7.08×10-3umol/g，肝臟CPF-oxon濃度暴露后2小時達到最大值，約為3.11×10-5umol/g。
　　研究結(jié)論：本研究以有機磷農(nóng)藥CPF為例，探討了有機磷農(nóng)藥膳食暴露風險評估的方法和策略，應(yīng)用ACSLX軟件，構(gòu)建大鼠經(jīng)口暴露CPF的PBPK模型并成功實現(xiàn)程序的運行。通過動物實驗重點研究CPF經(jīng)口暴露后體內(nèi)藥動學和藥效學過程和特點，結(jié)果提示一