關(guān)注藥代動力學(xué)

1、ICU患者優(yōu)化抗感染治療應(yīng)關(guān)注藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué),藥物選擇篇,重癥感染選擇經(jīng)驗(yàn)性治療藥物的四大因素,宿主特點(diǎn),藥物PK/PD,感染部位,當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué),Textoris J, et al. Eur J Anaesthesiol, 2011, 28(5): 318-324.,根據(jù)宿主特點(diǎn)選擇經(jīng)驗(yàn)性治療藥物,Textoris J, et al. Eur J Anaesthesiol, 2011, 28(5): 318-324.,近3個月

2、內(nèi)接受抗菌藥物治療當(dāng)?shù)囟嘀啬退帲∕RP）致病菌檢出率高免疫抑制健康護(hù)理相關(guān)性肺炎危險因素：2天≤入院時間<21天；入住護(hù)理之家或護(hù)理機(jī)構(gòu)；在家行靜脈注射或傷口護(hù)理；30天內(nèi)接受透析治療；家庭成員中有MRP致病菌感染患者,NO,YES,無抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類藥物,有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類藥物,休克體征,入住ICU時間,<5天,聯(lián)用阿米卡星或環(huán)丙沙星（存在腎功能衰竭）,聯(lián)用慶大霉素或氟喹諾酮（存在腎功能衰

3、竭）,懷疑MRSA感染時，聯(lián)用糖肽類或利奈唑胺（存在腎功能衰竭）,≥5天,+,根據(jù)微生物學(xué)結(jié)果調(diào)整給藥方案,根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)選擇經(jīng)驗(yàn)性治療藥物,Textoris J, et al. Eur J Anaesthesiol, 2011, 28(5): 318-324.,了解當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)數(shù)據(jù)，有助于臨床醫(yī)生處方適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療藥物局部地區(qū)的耐藥監(jiān)測有助于臨床醫(yī)生鑒別患者是否存在MDR致病菌感染隨著局部地區(qū)病原學(xué)的改變，耐藥監(jiān)測有助于指導(dǎo)

4、臨床指南的修訂,革蘭陰性菌是ICU患者主要致病菌,,,Vincent JL, et al. JAMA, 2009, 302: 2323-2329.,2007年EPIC II研究共入選來自全球75個國家1265個ICU的13796例患者，其中，7087例患者（51%）罹患感染，以革蘭陰性菌感染最常見，其余依次為革蘭陽性菌和厭氧菌感染,由于抗菌藥物使用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥發(fā)生，各國家/地區(qū)/醫(yī)院間細(xì)菌耐藥性差異巨大，本表所示抗菌譜主要指我國現(xiàn)階段抗

5、菌藥物敏感性，臨床用藥最好根據(jù)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)細(xì)菌耐藥情況選擇,,,,敏感菌超過60%,敏感率30%-60%,敏感菌少于30%,頭孢哌酮/舒巴坦廣譜覆蓋常見革蘭陰性菌,常用抗菌藥物的抗革蘭陰性菌譜比較,國家抗微生物治療指南.,頭孢哌酮/舒巴坦對ICU主要致病菌抗菌活性強(qiáng),頭孢哌酮/舒巴坦對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬仍保持較低耐藥率,頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率(%),胡付品, 等. 中國感染與化療雜志, 2015, 15

6、(5): 401-410.,一項(xiàng)研究在2014年1—12月對國內(nèi)主要地區(qū)17所教學(xué)醫(yī)院（15所綜合性醫(yī)院、2所兒童醫(yī)院）臨床分離菌采用紙片擴(kuò)散法或自動化儀器法按統(tǒng)一方案進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)。共收集臨床分離菌78955株。按CLSI 2014版標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果，旨在了解國內(nèi)主要地區(qū)17所醫(yī)院臨床分離菌對常用抗菌藥物的耐藥性,n=16511,n=11308,n=7471,n=8769,根據(jù)感染部位選擇經(jīng)驗(yàn)性治療藥物,Textoris J, et

7、al. Eur J Anaesthesiol, 2011, 28(5): 318-324.,根據(jù)藥物PK/PD選擇經(jīng)驗(yàn)性治療藥物,藥代動力學(xué)（PK）,藥效學(xué)（PD）,抗菌藥物的PK/PD,研究藥物在人體中的吸收、分布、代謝和清除的過程，藥物作用與抗菌效果及體外PK參數(shù)與殺菌效果的關(guān)系,研究藥物在體內(nèi)發(fā)揮的作用，是涉及藥物濃度與藥理作用、毒副反應(yīng)之間的關(guān)系,基于抗菌藥物體內(nèi)PK和PD過程研究抗菌藥物抗菌效果的方法,PK參數(shù)：血藥濃度-時間

8、曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）、藥物血漿濃度高于最低抑菌濃度（MIC）的時間比例（T>MIC）、半衰期,PD參數(shù)：MIC、殺菌效應(yīng)作用的時間、病原菌的清除率及耐藥菌的發(fā)生率,PK/PD參數(shù)：血藥濃度-時間曲線下面積/最低抑菌濃度（AUC/MIC） 峰濃度/MIC（Cmax/MIC） T>MIC,王睿. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2009,

9、 29（9）: 865-867.欒正剛, 馬曉春. 中華內(nèi)科雜志, 2015, 54（8）: 674-677.,多因素影響抗菌藥物在重癥患者體內(nèi)的PK/PD,王碩，呂凱，劉明亮. 國外醫(yī)藥抗生素分冊, 2011, 32（2）: 65–71.,器官功能衰竭對抗菌藥物PK參數(shù)的影響,多器官功能衰竭對抗菌藥物PK的影響,胃腸道功能衰竭,組織灌注不足,肝功能衰竭,腎功能衰竭,藥物吸收減少,藥物組織濃度下降,降低高蛋白結(jié)合藥物的結(jié)合率,降低親脂

10、性藥物的新陳代謝,降低親水性藥物的清除率,劑量不足,藥物蓄積,Ulldemolins M, et al. Chest, 2011, 139(5): 1210-1220.,抗菌藥物PK參數(shù)的改變進(jìn)一步影響藥物PK/PD,Gonçalves-Pereira J, et al. Crit Care, 2011, 15(5): R206. doi: 10.1186/cc10441. Epub 2011 Sep 13.,抗菌藥物PK參數(shù)

11、的改變影響β內(nèi)酰胺類藥物T>MIC時間,健康志愿者,Vd增加的患者，Cmax下降，t1/2延長，最終導(dǎo)致T>MIC時間延長,CL增加的患者，t1/2縮短，最終導(dǎo)致T>MIC時間縮短,MIC：最低抑菌濃度,頭孢哌酮/舒巴坦具有良好的藥代動力學(xué)特點(diǎn),β-內(nèi)酰胺類抗生素/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑藥代動力學(xué)參數(shù),,β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識編寫委員會. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 95（48）:

12、 3887-3894.,T>MIC是評估頭孢哌酮/舒巴坦PK/PD重要參數(shù),欒正剛, 馬曉春. 中華內(nèi)科雜志, 2015, 54（8）: 674-677.,頭孢哌酮/舒巴坦體外抗菌活性強(qiáng),陳吉生, 等. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2007, 1（2）: 6-8.,在相同頭孢哌酮的劑量下，增加舒巴坦的劑量其抗菌活性有所增強(qiáng)1∶1頭孢哌酮/舒巴坦對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和銅綠假單胞桿菌的體外抗菌活性最強(qiáng),不同配比頭孢哌酮/舒巴坦對3種臨

13、床分離菌的MIC與MBC（µg/ml）,總 結(jié),重癥感染的抗菌藥物應(yīng)用與一般的抗感染治療有明顯的不同，需制定以患者為導(dǎo)向的治療策略抗菌藥物優(yōu)化的具體措施應(yīng)是經(jīng)驗(yàn)治療與藥敏檢測相結(jié)合，針對不同感染類型和具體情況分別對待需依據(jù)不同種類抗菌藥物的抗菌作用機(jī)制、PK/PD特點(diǎn)，制定合理、安全有效的給藥方案,欒正剛, 馬曉春. 中華內(nèi)科雜志, 2015, 54（8）: 674-677.,【藥品名稱】商品名稱：舒普深®

14、;（SULPERAZON®）通用名稱：注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉規(guī)格：1.0 g（以頭孢哌酮計0.5 g與以舒巴坦計0.5 g） 1.5 g（以頭孢哌酮計1.0 g與以舒巴坦計0.5 g ） 3.0 g（以頭孢哌酮計2.0 g與以舒巴坦計1.0 g ）成份：本品為復(fù)方制劑，其組份為頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉【適應(yīng)癥】上、下呼吸道感染；上、下泌尿道感染；腹膜炎、膽囊炎、膽管炎和其他腹腔內(nèi)

15、感染；敗血癥；腦膜炎；皮膚和軟組織感染；骨骼和關(guān)節(jié)感染；盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病和其他生殖道感染?！居梅ㄓ昧俊砍扇擞盟帲罕酒烦扇嗣咳胀扑]劑量如下：比例頭孢哌酮/舒巴坦(g) 頭孢哌酮(g) 舒巴坦(g)1:1 2.0-4.0 1.0-2.0 1.0-2.02:1 1.5-3.0 1.0-2.

16、0 0.5-1.0上述劑量分等量，每12小時給藥一次。在治療嚴(yán)重感染或難治性感染時，本品的每日劑量可增加到8 g（1:1頭孢哌酮/舒巴坦，即4 g頭孢哌酮）或12g（2:1頭孢哌酮/舒巴坦，即頭孢哌酮8 g，舒巴坦4 g）。病情需要時，接受1:1頭孢哌酮/舒巴坦治療的患者可另外單獨(dú)增加頭孢哌酮的用量，所用劑量應(yīng)等分，每12小時給藥一次。舒巴坦每日推薦最大劑量為4 g。腎功能障礙患者的用藥：腎功能明顯降低的患者（肌

17、酐清除率<30 ml/min）舒巴坦清除減少，應(yīng)調(diào)整頭孢哌酮/舒巴坦的用藥方案。肌酐清除率為15-30 ml/min 的患者每日舒巴坦的最高劑量為2 g，分等量，每12小時注射一次。肌酐清除率<15 ml/min 的患者每日舒巴坦的最高劑量為1 g，分等量，每12小時注射一次。遇嚴(yán)重感染，必要時可單獨(dú)增加頭孢哌酮的用量。在血液透析患者中，舒巴坦的藥物動力學(xué)特性有明顯改變。頭孢哌酮在血液透析患者中的血清半衰期輕微縮短。因此應(yīng)

18、在血液透析結(jié)束后給藥。兒童用藥：本品兒童每日推薦劑量如下：比例頭孢哌酮/舒巴(mg/kg)頭孢哌酮(mg/kg)舒巴坦(mg/kg)1:1 40-80 20-40 20-402:1 30-60

19、20-40 10-20上述劑量分成等量，每6至12小時注射一次。在嚴(yán)重感染或難治性感染時，上述劑量可按1:1的比例增加到每日160 mg/kg（頭孢哌酮每日160 mg/kg）或2:1的比例增加到每日240 mg/kg（頭孢哌酮每日160 mg/kg），分等量，每日給藥2-4次。,簡要處方資料,參考20160324版說明書,【禁忌】已知對青霉素類、舒巴坦、頭孢哌酮及其它

20、頭孢菌素類抗生素過敏者或?qū)Ρ酒烦煞萦行菘耸氛呓?。對本品成份或頭孢類藥品有超敏反應(yīng)史的患者，一般情況下，禁止使用舒普深。如果確實(shí)需要使用舒普深，應(yīng)謹(jǐn)慎給藥?！舅幬锵嗷プ饔谩坑袌蟮溃颊咴谑褂妙^孢哌酮期間及停藥后5天內(nèi)飲酒可引起面部潮紅、出汗、頭痛和心動過速等特征性反應(yīng)，其他一些頭孢菌素也曾報道有類似反應(yīng)。因此患者使用頭孢哌酮/舒巴坦時，如同時飲用含有酒精的飲料應(yīng)格外注意。當(dāng)患者需要腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)時，應(yīng)避免給予含有酒精成份的液體。實(shí)

21、驗(yàn)室檢查中的藥物相互作用：使用Bennedict溶液或Fehling試劑檢查尿糖時，可出現(xiàn)假陽性反應(yīng)?！舅幬镞^量】有關(guān)人體發(fā)生頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉急性中毒的資料很少。預(yù)期本品藥物過量所出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)主要是那些已被報道的不良反應(yīng)的擴(kuò)大。腦脊液中高濃度的β-內(nèi)酰胺類抗生素可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如抽搐等。由于頭孢哌酮和舒巴坦均可通過血液透析從血循環(huán)中被清除，因此如腎功能損害的患者發(fā)生藥物過量，血液透析治療可增加本品從體內(nèi)的排出?！?/p>

22、不良反應(yīng)】在發(fā)展和研究獲批準(zhǔn)之后歷經(jīng)6年研究中（復(fù)審?fù)瓿蓵r），總共12808例患者中觀察到有1023例（7.99%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。主要不良反應(yīng)為腹瀉（0.75%）、皮疹（0.45%）、發(fā)熱（0.21%）等。主要的實(shí)驗(yàn)室檢查異常為ALT升高（3.41%）、AST升高（3.18%）以及ALP升高（1.05%）等。頭孢哌酮/舒巴坦通常耐受良好，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度或中度，可以耐受，不影響繼續(xù)治療。下列不良反應(yīng)是從臨床試

23、驗(yàn)（比較性和非比較性）和上市后經(jīng)驗(yàn)中觀察到：很常見：中性粒細(xì)胞減少*、白細(xì)胞減少*、直接庫姆斯試驗(yàn)陽性反應(yīng)*、血紅蛋白下降*、血細(xì)胞比積下降*、血小板減少*、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高*、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶*、血液堿性磷酸酶升高*。常見：嗜酸細(xì)胞增多*、腹瀉、惡心、嘔吐、膽紅素升高*。* 在實(shí)驗(yàn)室異常不良反應(yīng)頻率的計算中，包括了所有可獲得的實(shí)驗(yàn)室數(shù)值，包括基線異常的患者。采用這種保守方法是因?yàn)樵紨?shù)據(jù)不能區(qū)別在治療中有嚴(yán)重實(shí)驗(yàn)室變化的

24、基線異?；颊吲c無嚴(yán)重實(shí)驗(yàn)室變化的基線異?；颊?。對于白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積，研究只報告了異常，未區(qū)分?jǐn)?shù)值升高或降低?！咀⒁馐马?xiàng)】1. 超敏反應(yīng)：有報道，接受β-內(nèi)酰胺類或頭孢菌素類抗生素治療的患者可發(fā)生嚴(yán)重的、偶可致死的超敏（過敏性）反應(yīng)。2. 肝功能障礙患者的用藥：遇到嚴(yán)重膽道梗阻、嚴(yán)重肝臟疾病或同時合并腎功能障礙時，可能需要調(diào)整用藥劑量。3. 一般注意事項(xiàng)：與其他抗生素一樣，少數(shù)患者使用頭孢哌酮治療后

25、出現(xiàn)了維生素K缺乏。4. 幾乎所有抗菌藥物的應(yīng)用都有難辨梭菌相關(guān)性腹瀉的報告，其中包括頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉。5. 頭孢哌酮/舒巴坦臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)表明，本品不會降低患者駕駛和操作機(jī)器的能力。6. 配伍禁忌：本品與氨基糖苷類抗生素之間有物理性配伍禁忌，因此兩種藥液不能直接混合。本品與乳酸鈉林格注射液或2％鹽酸利多卡因注射液混合后有配伍禁忌，因此應(yīng)避免在最初溶解時使用該溶液。7. 貯藏：密閉，在涼暗干燥處保存。8. 有效期：24個月。