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文檔簡介
1、肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)是死亡率很高的惡性腫瘤之一。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),男性HCC發(fā)病率通常高于女性,即具有顯著的性別差異。提示,雌激素在HCC的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。雌激素與不同的雌激素受體(Estrogen Receptor,ER)結(jié)合可以通過經(jīng)典的基因組效應(yīng),也可以通過快速的非基因組效應(yīng)參與肝癌的發(fā)生和發(fā)展。雌激素受體不同亞型的表達(dá)量也可以作為肝癌細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)移的指示因子。肝癌患者死亡的主
2、要原因是肝癌細(xì)胞的肝內(nèi)侵襲及轉(zhuǎn)移,最終導(dǎo)致肝臟功能衰竭。然而肝癌早期大部分癌細(xì)胞并無轉(zhuǎn)移能力,只有小部分會(huì)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移,因此,研究肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力的改變及機(jī)制具有重要意義。
ER-α36是2005年發(fā)現(xiàn)的一種新型雌激素受體亞型,不僅可以定位在質(zhì)膜上介導(dǎo)雌激素的快速調(diào)控作用,還可以轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核中通過招募轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄。實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn),ER-α36在正常肝細(xì)胞及不同類型肝癌細(xì)胞中表達(dá)量均有差異,然而其在肝癌發(fā)生發(fā)展
3、中的作用機(jī)制并不十分清楚。
本研究以人類原發(fā)性肝癌細(xì)胞系SMMC-7721為實(shí)驗(yàn)材料,轉(zhuǎn)染ER-α36-shRNA干擾質(zhì)粒,建立ER-α36敲低的細(xì)胞模型(7721/Sh36),采用RT-PCR、Soft agar、Transwell、增殖曲線實(shí)驗(yàn)檢測(cè)ER-α36無雌激素作用時(shí)在人肝癌細(xì)胞增殖、粘附、侵襲、轉(zhuǎn)移中的作用,通過MTT、Western Blot、熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)等方法研究ER-α36在雌激素作用時(shí)的轉(zhuǎn)錄活性
4、及其介導(dǎo)激活的信號(hào)通路在肝癌細(xì)胞中的作用機(jī)制,旨在為肝癌臨床研究提供一新的靶標(biāo)。
結(jié)果如下:
1)利用基因干擾技術(shù),建立了ER-α36穩(wěn)定敲低的人肝癌細(xì)胞模型7721/Sh36,觀察了雌激素及營養(yǎng)剝奪對(duì)細(xì)胞存活率的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,ER-α36基因敲低導(dǎo)致細(xì)胞營養(yǎng)剝奪耐受性降低,而低濃度血清補(bǔ)充會(huì)使細(xì)胞存活率升高。
2)ER-α36敲低降低肝癌細(xì)胞高濃度雌激素敏感性并介導(dǎo)低濃度雌激素
5、信號(hào)通路的激活。ER-α36介導(dǎo)肝癌細(xì)胞膜雌激素信號(hào)通路的激活,營養(yǎng)剝奪后肝癌細(xì)胞死亡率與E2濃度呈線性關(guān)系,但敲低ER-α36后線性相關(guān)性消失,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),E2,E2β-BSA及ER-α36特異性激動(dòng)劑IC162均可激活ER-α36,ER-α36可介導(dǎo)1 nM(低濃度)E2激活MAPK信號(hào)通路。
3)ER-α36敲低促進(jìn)肝癌細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)移。與對(duì)照組相比,ER-α36敲低后細(xì)胞間密度依賴性接觸抑制作用解除,平臺(tái)期停留時(shí)間
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