脆性X綜合征致病基因FMR1突變在中國正常女性人群中的攜帶率篩查研究.pdf

1、脆性X綜合征(Fragile X Syndrome, FXS, OMIM 300624)是最常見的遺傳性智力低下疾病之一。位于Xq27.3處的FMR1（fragile X mental retardation 1）基因5’端非編碼區(qū)(CGG)n重復序列的異常擴增是該病的主要病因。正常人的(CGG)n通常在45以下；45-55為灰色區(qū)域；當(CGG)n在55-200個之間（前突變），則可能導致孤獨癥、女性的卵巢早衰、男性的脆性X相關的震顫

2、/共濟失調等疾??；當(CGG)n達到或超過200（全突變）時，則可引起脆性X綜合征的發(fā)生。
　　 FMR1基因異常擴增的(CGG)n具有動態(tài)突變的特點，在通過女性傳代的過程中，(CGG)n通常會進一步擴增，所以人群中脆性X綜合征患兒一般都是由其母親攜帶的前突變進一步擴增所致。因此，在育齡婦女中開展脆性X綜合征攜帶者篩查，是預防脆性X綜合征發(fā)生的重要手段。
　　 目前一些西方發(fā)達國家開展的以育齡女性FMR1突變篩查為主的F

3、XS人群干預項目取得了良好的衛(wèi)生經濟學效益。然而針對我國女性人群FMR1基因突變攜帶率的研究還未見報道。且目前國內分子診斷水平相對落后，技術的瓶頸嚴重制約了人群干預手段的評估和開展。
　　 為了評價脆性X綜合征攜帶者篩查在中國的適用性，本研究的第一部分旨在建立一個快速、高效的FMR1基因(CGG)n重復序列異常擴增檢測體系，為臨床診斷和大規(guī)模的人群篩查奠定基礎。我們通過優(yōu)化PCR條件，提高PCR的擴增效率和分辨率，建立起了一套高

4、效、準確的PCR檢測體系，同時結合 Southern印跡技術，實現(xiàn)適合臨床開展的對FMR1基因突變的快速篩查。
　　 本研究的第二部分進行中國正常女性人群的攜帶率篩查。我們使用本實驗室建立的檢測平臺，對920名孕婦進行了FMR1基因(CGG)n的檢測。在所有檢測樣本中，65％的樣本兩個等位FMR1基因的(CGG)n為雜合，其中29和30個拷貝數(shù)最常見。在整個檢測隊列中，我們發(fā)現(xiàn)了1例前突變樣本（CGG拷貝數(shù)為69），8例灰色區(qū)域