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文檔簡介
1、目的:CYP2C8基因多態(tài)性是造成個體間CYP2C8的藥物代謝能力產生巨大差異的因素之一。主要CYP2C8基因多態(tài)性功能的系統(tǒng)性研究,具有重要的藥理學和毒理學意義,可為CYP2C8代謝表型預測和經CYP2C8代謝藥物的個體化用藥提供數(shù)據(jù)和信息。但目前仍缺乏在統(tǒng)一的CYP表達體系和相同的檢測系統(tǒng)中,研究CYP2C8重要等位基因功能的相關報道。CYP2C8藥物代謝能力的個體差異可能會導致攜帶CYP2C8多態(tài)性基因型的患者,對CYP2C8介導
2、的代謝性藥物相互作用的敏感性增加,而導致惡性藥物毒副作用。現(xiàn)階段,尚未有研究證明CYP2C8基因多態(tài)性是否會影響藥物間相互作用的發(fā)生和機制,以及能否會引起藥物相互作用的個體差異。本課題研究中,我們針對CYP2C8主要基因多態(tài)性功能改變,以及CYP2C8基因型依賴的藥物相互作用等尚未解決的科學問題展開系統(tǒng)研究和分析。
方法:首先,選取野生型CYP2C8(CYP2C8.1),3個重要的CYP2C8等位基因(CYP2C8.2,C
3、YP2C8.3,CYP2C8.4)以及CYP2C8.3攜帶的兩個重要SNPs(R139和K399R),應用體外重組和蛋白表達技術,將CYP2C8.1和5種CYP2C8變異體于相同的表達體系中進行表達,構建涵蓋主要CYP2C8多態(tài)性的CYP2C8多態(tài)性基因文庫和蛋白文庫;利用已構建成功的CYP2C8多態(tài)性蛋白文庫,研究體外重組CYP2C8.1和5種重要CYP2C8突變體對抗腫瘤藥物(紫杉醇)和抗瘧疾藥物(阿莫地奎)代謝功能的差異,在此基礎
4、上系統(tǒng)性分析CYP2C8基因多態(tài)性對CYP2C8酶學性質改變的效應關系。在系統(tǒng)性分析了CYP2C8多態(tài)性功能的基礎上,我們評估了10類共27種臨床常用藥物對CYP2C8.1和5種CYP2C8突變體紫杉醇催化活性的抑制程度,并根據(jù)體外抑制數(shù)據(jù)預測受測藥物和紫杉醇,在不同CYP2C8基因型中,體內藥物間相互作用的發(fā)生風險。其次,我們初步建立了一種基于熒光底物的,針對于CYP2C8介導的代謝性藥物相互作用的高通量檢測方法,用于快速評估藥物或新
5、藥候選化合物對不同CYP2C8多態(tài)性的體外抑制程度。
結果:對CYP2C8野生型及其5種突變體的功能研究表明:1、CYPs體外重組技術可應用于CYP多態(tài)性功能研究和體外藥物代謝機制研究;2、CYP2C8體外代謝紫杉醇和阿莫地奎的研究顯示,本系統(tǒng)表達純化的CYP2C8.1具有正常的藥物催化活性,獲得的酶動力學參數(shù)Km與已有報道數(shù)據(jù)相近。3、與CYP2C8.1相比,R139K的藥物代謝能力無顯著變化,CYP2C8.2,CYP2
6、C8.3,CYP2C8.4和K399R的藥物代謝能力有不同程度的降低,其中K399R的代謝能力最低。藥物相互作用研究表明:1、紫杉醇和受測藥物的體外藥物相互作用研究結果顯示,受測藥物對CYP2C8突變體的半數(shù)抑制常數(shù)(IC50),與CYP2C8.1相比存在明顯差異,CYP2C8基因多態(tài)性可能對CYP2C8介導的代謝性藥物相互作用產生影響;2、紫杉醇和受測藥物間體內相互作用的預測結果顯示,不同CYP2C8基因型可能導致體內相互作用性質的改
7、變。3、基于體外重組CYPs和熒光底物的高通量藥物抑制檢測方法可以用于體外藥物相互作用的快速檢測和初步研究;
總結:本研究從CYP2C8藥物代謝功能和CYP2C8抑制介導的代謝性藥物相互作用兩方面,研究了CYP2C8基因多態(tài)性的影響效應。系統(tǒng)性分析CYP2C8多態(tài)性功能將為CYP2C8表型預測,為經CYP2C8代謝的藥物,尤其是紫杉醇和阿莫地奎的個體化用藥提供更加均一化的數(shù)據(jù)和信息。紫杉醇和27種臨床常用藥物相互作用研究將
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