鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號(hào)通路在心肌肥厚和心衰發(fā)生機(jī)制中的研究.pdf

1、　　研究背景：
　　心力衰竭是不同病因所致的心臟病發(fā)展的最終結(jié)局。目前對(duì)心力衰竭的防治雖取得了不少進(jìn)展，但其患病率和死亡率仍居高不下，因而進(jìn)一步加強(qiáng)心力衰竭的防治研究有著重大的意義。心肌肥厚是臨床上發(fā)生心力衰竭的前期表現(xiàn)，是心肌為了滿足不斷增加的心臟做功需要而發(fā)生的代償性變化，這種變化在短時(shí)間內(nèi)可維持或增加心輸出量。但心肌肥厚也會(huì)增加心肌耗氧量，降低冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備，長(zhǎng)期的供需失衡將會(huì)使“代償性”肥厚逐漸發(fā)展為“失代償性”肥厚，如

2、果再同時(shí)合并心肌纖維化和細(xì)胞凋亡，最終將導(dǎo)致心功能下降而出現(xiàn)心衰的臨床表現(xiàn)。因此，探討心肌肥厚發(fā)生機(jī)制以及如何進(jìn)展為心力衰竭非常重要，可能由此而發(fā)現(xiàn)新的心力衰竭防治措施。
　　心肌肥厚的病理變化包括基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成增加，以及肌原纖維重新組裝，多數(shù)合并胚胎基因表達(dá)增加，包括利鈉肽和胎兒收縮蛋白基因。利鈉肽基因的出現(xiàn)是所有哺乳動(dòng)物心肌肥厚的特征，也是臨床上判斷疾病嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)了許多可引起心肌肥厚的病理生理刺激

3、因子，如機(jī)械應(yīng)力、G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)激動(dòng)劑(包括內(nèi)皮素-1、人尿壓素Ⅱ、血管緊張素-Ⅱ)、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子。這些刺激因子涉及到許多細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶C(PKC)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)-Akt(又稱蛋白激酶B)、Janus激酶-信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子(JAK-STAT)和白介素6-白介素6受體-糖蛋白130(IL6-IL6R-gp130)。近年來(lái)，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(Cal