自組裝多肽作為抗腫瘤藥物載體的研究.pdf

1、目的：橢圓玫瑰樹堿（ellipticine,EPT）是一種抗腫瘤藥物，但因其疏水性和細(xì)胞毒性限制了在臨床上的應(yīng)用。自組裝多肽EAK16-II(EAK)作為抗腫瘤藥物的納米載體，能夠?qū)PT進(jìn)行修飾、包裹，將其靶向釋放到腫瘤組織，降低其毒副作用，提高其療效。本研究我們考察了單用EPT和多肽載體包裹EPT后大鼠體內(nèi)EPT的藥代動力學(xué)和組織分布情況以及體外腫瘤細(xì)胞活力,細(xì)胞凋亡情況和裸鼠體內(nèi)抗腫瘤藥效學(xué)的作用。
　　方法：12只健康SD

2、大鼠隨機(jī)分配到EPT組和EAK-EPT組，EPT組大鼠尾靜脈注射EPT，劑量為20 mg/kg；EAK-EPT組大鼠注射EAK-EPT復(fù)合物，其中EPT劑量為20 mg/kg，從血漿中分離EPT并采用地塞米松磷酸鈉作為內(nèi)標(biāo)，通過高效液相色譜法檢測獲得藥代動力學(xué)參數(shù)。20只健康 SD大鼠隨機(jī)分為4組，EPT1小時組和EAK-EPT1小時組各5只，EPT3小時組和EAK-EPT3小時組各5只，EPT組大鼠尾靜脈注射EPT，劑量為20 mg/

3、kg，EAK-EPT組大鼠注射EAK-EPT復(fù)合物，其中EPT劑量為20 mg/kg,1小時和3小時后取出心臟，肝臟，脾臟，腎臟，胃，小腸，肺，腦，肌肉，睪丸，通過高效液相色譜法檢測獲得組織中EPT的藥物含量。A549肺癌小鼠模型24只，隨機(jī)分為模型對照組、EAK組、EPT組、EAK-EPT組，每組6只小鼠，EAK組給藥劑量為22.5 mg/kg、EPT組給藥劑量為11.25 mg/kg、EAK-EPT組給藥劑量為22.5:11.25

4、mg/kg，每日給藥一次并稱取體，14天后處死，剝離腫瘤組織并計算腫瘤抑制率。體外通過MTT實(shí)驗(yàn)及TUNEL實(shí)驗(yàn)考察EPT及EAK-EPT對人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞株的細(xì)胞活力及細(xì)胞凋亡情況。
　　結(jié)果：EAK-EPT組與EPT組相比較，主要的藥代動力學(xué)參數(shù)均有明顯的差異，達(dá)峰濃度降低，半衰期延長，清除率降低，平均駐留時間及藥時曲線下面積增加，表明載體包裹后藥物代謝的速度明顯滯后于EPT單體，EAK作為藥物載體，能夠緩慢釋放EP

5、T，延長藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用的時間，同時達(dá)峰濃度降低，表明經(jīng)載體包裹后，藥物在體內(nèi)的濃度較為平穩(wěn)。EAK-EPT組與EPT組的裸鼠體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)及體外細(xì)胞活力和凋亡實(shí)驗(yàn)表明：經(jīng)載體包裹后，藥物毒性降低療效增加，并且能夠增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的抑制作用。
　　結(jié)論：自組裝多肽EAK16-II不僅能夠提高疏水性藥物EPT在水溶液中的穩(wěn)定性，而且能夠增強(qiáng) EPT在抗腫瘤方面的活性，同時能在體內(nèi)環(huán)境中緩慢釋放EPT，使其發(fā)揮較穩(wěn)定的抗腫瘤活性，并降