功能協(xié)同的復(fù)合膠束作為抗腫瘤納米藥物載體的研究.pdf

1、高分子自組裝得到的納米粒子在藥物載體方面得到了廣泛而深入的研究。利用高分子材料的功能性和可控修飾等優(yōu)勢，高分子納米藥物載體得到了不斷的研究和開發(fā)，促進了新型納米藥物的臨床研究。納米藥物載體在系統(tǒng)注射后面臨的體內(nèi)障礙主要包括從血液循環(huán)到腫瘤組織富集、腫瘤細胞膜表面結(jié)合、細胞內(nèi)吞及細胞內(nèi)藥物釋放。因此，為克服納米藥物載體在藥物輸送過程中所遇到的生物屏障，理想的納米藥物載體經(jīng)靜脈注射后需要滿足1）血液中長循環(huán)，2)腫瘤組織高效富集，3）細胞高

2、效攝取，并4）在胞內(nèi)快速釋放。針對這一問題，我們首先從長循環(huán)出發(fā)，研究自組裝復(fù)合膠束的體內(nèi)生物分布，通過優(yōu)化設(shè)計進一步開發(fā)多功能協(xié)同的納米藥物載體。
　　本文首先重點研究了膠柬表面親疏水相分離結(jié)構(gòu)對膠束的體內(nèi)生物分布的影響。通過嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚賴氨酸(PEG-b-PLys)、聚N-異丙基丙烯酰胺-b-聚天冬氨酸(PNIPAM-b-PAsp)及相關(guān)聚氨基酸均聚物的靜電組裝，在保證粒徑、粒徑分布、核層組成等一致的情況下，得到

3、一系列不同PEG/PNIPAM親疏水表面的聚離子復(fù)合膠束。迸一步，利用125Ⅰ核素標(biāo)記的方法對膠束進行標(biāo)記并研究膠束在小鼠體內(nèi)不同器官和組織的分布。通過對照發(fā)現(xiàn)，不同表面性質(zhì)對膠束在體內(nèi)的生物分布有重要影響，適當(dāng)?shù)谋砻嫦喾蛛x有利于提高納米粒子在血液中的停留時間，并減少肝脾等器官的截留。與此同時，用類似的組裝方法在聚離子復(fù)合膠束表面構(gòu)建了不同比例PEG2k和PEG550混合的殼層，系統(tǒng)研究了不同親水性表面修飾的納米粒子的體內(nèi)生物分布情況。

4、這些聚離子復(fù)合膠束具有比較一致的形貌、粒徑、粒徑分布以及核層組成，但是具有不同PEG修飾的表面結(jié)構(gòu)。通過系統(tǒng)研究血漿蛋白吸附能力、小鼠巨噬細胞吞噬情況，并利用125Ⅰ核素標(biāo)記的方法對膠束進行標(biāo)記研究膠束在荷瘤小鼠體內(nèi)不同器官和組織的分布等，系統(tǒng)地闡述了不同PEG修飾模式對納米粒子在生物體內(nèi)分布情況的影響，并作出了機理解釋。研究表明，對于親水性PEG修飾的納米粒子來說，提高殼層PEG化程度，可以減少巨噬細胞吞噬、降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的器官如肝

5、脾等對納米粒子的快速清除，從而提高納米粒子在血液循環(huán)能力，有效提高腫瘤部位的富集。
　　基于上述體內(nèi)生物分布的研究，針對理想納米藥物載體在輸送藥物過程中所遇到的長循環(huán)和腫瘤細胞攝取的矛盾問題，本文設(shè)計了一種新型的自調(diào)節(jié)多功能協(xié)同的復(fù)合膠束載藥體系。利用嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚環(huán)己內(nèi)酯（PEG-b-PCL）和聚環(huán)己內(nèi)酯-b-聚β-氨酯-c(RGDfK)(PCL-b-PAE-c(RGDfK)在水溶液中自組裝，得到以PCL為核層、以P

6、EG和pH響應(yīng)的PAE及PAE-c(RGDfK)為混合殼層的復(fù)合膠束。在血液循環(huán)條件下，c(RGDfK)隱藏在PEG殼層中，避免了膠束被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的快速清除，同時，根據(jù)之前研究結(jié)果，這種表面相分離的結(jié)構(gòu)對膠束在血液中的長循環(huán)和降低肝脾截留量有促進作用。在從血液循環(huán)輸送到腫瘤組織后，隨著pH的改變，復(fù)合膠束會發(fā)生電荷轉(zhuǎn)變，由負電荷轉(zhuǎn)變?yōu)檎姾桑⑶襝(RGDfK)從PEG殼層中伸展暴露在膠束的表面。靜電結(jié)合及靶向識別的雙重作用顯著增強了