環(huán)十肽包合作用的分子模擬研究.pdf

1、在分子識(shí)別的研究方面,環(huán)肽作為一種新型的主體分子能與很多藥物分子發(fā)生包合作用。環(huán)肽不僅具有大的空腔,而且與其他剛性結(jié)構(gòu)的主體分子環(huán)糊精、冠醚和杯芳烴等相比,環(huán)肽構(gòu)象柔性的特點(diǎn)使其能夠根據(jù)不同的情況調(diào)整自身的構(gòu)象,有利于藥物分子包合進(jìn)入其空腔。分子模擬方法能夠直觀地預(yù)測藥物分子進(jìn)入環(huán)肽空腔的動(dòng)力學(xué)微觀過程、主-客體體系包合過程中自由能的變化、以及自由能極小值附近包合物的構(gòu)象、熱力學(xué)穩(wěn)定性等,為相關(guān)的實(shí)驗(yàn)提供理論上的指導(dǎo)。
　　 本

2、論文應(yīng)用分子對(duì)接方法和分子動(dòng)力學(xué)模擬方法對(duì)甘氨酸環(huán)十肽及其修飾物與一系列藥物小分子的結(jié)合模式、構(gòu)象特征和穩(wěn)定性、包合過程中自由能的變化以及包合的驅(qū)動(dòng)力等方面分別進(jìn)行了深入地研究,主要內(nèi)容包括:
　　 1.用分子對(duì)接技術(shù)研究了甘氨酸環(huán)十肽(Gly)10及其10種修飾物分別與15種藥物小分子的包合作用。對(duì)接結(jié)果表明,這一系列藥物分子均能與甘氨酸環(huán)十肽及其修飾物形成穩(wěn)定的包合物,并且藥物分子的芳環(huán)被環(huán)肽包裹越多,結(jié)合能越大。
　

3、　 2.運(yùn)用平均力勢方法,即傘狀取樣模擬和權(quán)重處理方法研究了5個(gè)藥物分子撲熱息痛、氨基馬尿酸、苯坐卡因、甲苯丙胺、R-脈律定進(jìn)入甘氨酸環(huán)十肽(Gly)10空腔的動(dòng)力學(xué)微觀過程,得到了每種包合體系自由能隨反應(yīng)坐標(biāo)(主-客體質(zhì)心間距離)變化的曲線。5種包合體系的曲線圖形狀相似,藥物分子從遠(yuǎn)處逐漸接近甘氨酸環(huán)十肽直到兩者質(zhì)心重疊在一起,自由能有一個(gè)先降低又升高的過程。將每種曲線圖中自由能極小值處的包合物結(jié)構(gòu)用于10 ns的平衡態(tài)動(dòng)力學(xué)模擬,

4、模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn)這5種包合物結(jié)構(gòu)都具有一定的熱力學(xué)穩(wěn)定性。
　　 3.采用平均力勢方法研究了兩對(duì)藥物藥物對(duì)映體利膽醇和安非他命分別進(jìn)入甘氨酸環(huán)十肽修飾物(Gly)9-Thr空腔的動(dòng)力學(xué)微觀過程,得到了R(S)-利膽醇、R(S)-安非他命與(Gly)9-Thr的四種包合體系自由能隨反應(yīng)坐標(biāo)(主-客體質(zhì)心間距離)變化的曲線。每種包合體系的曲線圖中,自由能都存在一個(gè)降低又升高的過程。且在整個(gè)包合區(qū)間中,S-利膽醇與(Gly)9-Thr的自

5、由能一直低于R-利膽醇,S-安非他命與(Gly)9-Thr的自由能也一直略低于R-安非他命。對(duì)每種曲線圖中自由能極小值處的包合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行10 ns的平衡態(tài)動(dòng)力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn),四種包合物結(jié)構(gòu)在熱力學(xué)上都能夠穩(wěn)定存在,S-利膽醇與(Gly)9-Thr有著最好的結(jié)合模式。
　　 4.運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)方法模擬了甘氨酸環(huán)十肽(Gly)10與5個(gè)藥物分子撲熱息痛、氨基馬尿酸、苯坐卡因、甲苯丙胺、R-脈律定的包合物,探索了模擬過程中這5個(gè)藥物分子能

6、否分別與(Gly)10穩(wěn)定包合的模擬條件。探索結(jié)果表明動(dòng)力學(xué)模擬中(Gly)10和藥物分子均被給予0.5 kcal·mor-1的約束力時(shí),兩者才能穩(wěn)定地包合。這種模擬條件一方面可以克服(Gly)10自身的柔性,另一方面藥物分子不會(huì)離開(Gly)10的空腔,藥物分子與(Gly)10的結(jié)合模式不會(huì)發(fā)生太大變化。如果模擬中只給予(Gly)10約束力(0.5 kcal·mol-1),隨著模擬時(shí)間的增長,氨基馬尿酸、苯坐卡因和R.脈律定逐漸脫離了

7、(Gly)10的空腔而單獨(dú)存在,失去了與(Gly)10的包合作用,而撲熱息痛、甲苯丙胺與(Gly)10在模擬中一直存在包合作用,但兩種包合物的穩(wěn)定性較弱。最后,運(yùn)用MM PBSA方法計(jì)算了甘氨酸環(huán)十肽(Gly)10與5種藥物分子的結(jié)合能。計(jì)算結(jié)果表明范德華能和非極性溶劑化能是甘氨酸環(huán)十肽與5個(gè)藥物分子包合的驅(qū)動(dòng)力。
　　 5.運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)方法模擬了甘氨酸環(huán)十肽修飾物(Gly)9-Thr與三對(duì)藥物對(duì)映體利膽醇、安非他命、妥卡胺的