典型抗結(jié)核病藥物的QSAR研究.pdf

1、結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染病。解放后人民的生活水平不斷提高，結(jié)核病已基本控制，但是近年來隨著環(huán)境污染和艾滋病(HIV)的傳播以及藥物耐受，結(jié)核病發(fā)病率急劇增加。目前臨床上使用治療方案雖然可使85％以上的初治肺結(jié)核患者痊愈，但多存在不良反應(yīng)、藥物間相互作用、療程長、對耐多藥結(jié)核病無效和對潛伏態(tài)的結(jié)核桿菌作用不強等缺點。因此，需要深入了解目前抗結(jié)核藥物的作用機制及耐藥機制，以指導研發(fā)對持留菌和耐藥菌更加有效的新型藥物，實現(xiàn)對結(jié)核病

2、的有效治療與控制。
　　 新藥的研發(fā)是一項周期長，耗資大，技術(shù)要求高，風險大的系統(tǒng)工程。從定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)這一角度出發(fā)，首先從理論上預(yù)測其藥理活性，再用于臨床使用，有效地降低開發(fā)成本，并且能夠有目的的設(shè)計合成新藥。本文采用新型3D分子結(jié)構(gòu)描述子——三維全息原子場作用矢量(3D-HoVAIF)，在不借助任何實驗手段及無需樣本構(gòu)想重疊的前提下建立了結(jié)核病藥物活性與其結(jié)構(gòu)的定量關(guān)系，取得了相當滿意的結(jié)果。為新型抗結(jié)核病藥物的研

3、發(fā)提供了理論依據(jù)。
　　 本文的研究內(nèi)容有以下幾個方面:
　　 (1)采用3D-HoVAIF對25個香豆素-4乙酰芐肼類抗結(jié)核病藥物分子進行結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征，同時結(jié)合逐步回歸的方法對眾多變量進行篩選，以得出相關(guān)性高的變量用于建立與其活性相關(guān)的QSAR模型。分別采用偏最小二乘回歸(PLS)和多元線性回歸(MLR)建模，為考慮模型穩(wěn)定性同時對訓練集和測試集進行雙重驗證。PLS建模和MLR建模的復相關(guān)系數(shù)(Rcum)、留一法交互

4、校驗復相關(guān)系數(shù)(QLOO)以及外部樣本校驗復相關(guān)系數(shù)(Qext)分別為0.919、0.828、0.836和0.926、0.819、0.805。結(jié)果表明，3D-HoVAIF描述子能較好表征抗結(jié)核藥物分子結(jié)構(gòu)信息，為抗結(jié)核病藥物的研發(fā)提供一定的理論基礎(chǔ)。
　　 (2)采用3D-HoVAIF對115個酰肼類抗結(jié)核病藥物分子進行結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征，同時結(jié)合逐步回歸的方法對眾多變量進行篩選，以得出相關(guān)性高的變量用于建立與其活性相關(guān)的QSAR模

5、型。分別采用PLS和MLR建模，為考慮模型穩(wěn)定性同時對訓練集和測試集進行雙重驗證。PLS建模和MLR建模的三個相關(guān)系數(shù)Rcum2、QLOO2以及Qext2分別為0.733、0.614、0.715和0.766、0.663、0.748。結(jié)果表明，3D-HoVAIF描述子能較好表征抗結(jié)核藥物分子結(jié)構(gòu)信息，所建QSAR模型具有良好穩(wěn)定性和預(yù)測能力。
　　 (3)采用3D-HoVAIF對28個芳基酰胺類抗結(jié)核病藥物分子進行結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征。

6、該體系進行了三次訓練集和測試集的劃分，同時結(jié)合逐步回歸的方法對眾多變量進行篩選，以得出相關(guān)性高的變量用于建立與其活性相關(guān)的QSAR模型。三個體系均得到了良好的效果。
　　 (4)用3D-HoVAIF對另一芳基酰胺類抗結(jié)核病藥物分子進行結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征，該體系有37個藥物分子。該體系進行了兩次次訓練集和測試集的劃分，同時結(jié)合逐步回歸的方法對眾多變量進行篩選，以得出相關(guān)性高的變量用于建立與其活性相關(guān)的QSAR模型。分別采用PLS和ML