新型喹啉類抗結核藥物的研究.pdf

1、結核病是當今世界上成人傳染病中的主要殺手，中國是世界上結核病負擔最重的22個國家之一。結核病是艾滋病人的最大死因，是艾滋病的主要機會感染疾病之一。現(xiàn)代研究證明：耐多藥結核病比癌癥還可怕，如不及早防范，結核病又可能成為不治之癥。 在過去的50年里，還沒有發(fā)現(xiàn)一種更好的上市藥物，直到21世紀初期，比利時研究人員首次合成出一種具有新的活性機理的抗結核藥物：(1R，2S)—1—(6—溴-2-甲氧基喹啉—3—基)-4-二甲胺基-2-(萘—

2、1—基)—1—苯丁基-2-醇，簡稱TMC—207(以前叫做R207910)，推測TMC—207的活性機理是對ATP合成酶的質子泵具有抑制作用。此化合物已完成Ⅱ期臨床(MIC=0.06μgmL-1)，預計2012年上市。 以TMC—207為先導化合物，在不改變其空間骨架的基礎上，將萘基替換成對甲苯基，并將側鏈2位的碳原子轉換成氮原子，與烷烴鏈相連的碳原子上引入羰基，并且改變碳鏈的長度，然后對其結構進行修飾，設計并合成了12個全新的

3、喹啉類衍生物。 以3—苯丙酸為起始原料，通過二氯亞砜?；?，再與對溴苯胺進行親核取代反應，然后經(jīng)環(huán)合、醚化、氯代和自由基反應，成功地合成了關鍵中間體—6—溴—3—(氯苯基甲基)-2-甲氧基喹啉，再經(jīng)胺化、酰化等反應成功地合成了一系列具有和先導化合物TMC—207相似結構的N—(對甲苯—1—基)—N—(苯基—(喹啉—3—基)甲基)—n—取代酰胺類衍生物。目標化合物的結構經(jīng)HRMS和1HNMR確證。 選用標準模式菌株—草分支桿