本抗結(jié)核病藥

1、1,第四十三章,抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥,2,3,3,講授內(nèi)容：抗結(jié)核藥抗麻風(fēng)藥（自學(xué)）,【內(nèi)容提要】,4,【學(xué)習(xí)要求】,掌握 常用的一線抗結(jié)核病藥的作用特點(diǎn)、耐藥性、臨床應(yīng) 用和不良反應(yīng)。（藥藥之間區(qū)別）熟悉 二線抗結(jié)核病藥的特點(diǎn)、抗結(jié)核病藥的治療原則。,5,結(jié)核病是由結(jié)核分支桿菌感染所致的慢性傳染病。肺組織：80%---肺結(jié)核。（俗稱癆病）肺外組織：消化系統(tǒng)—腸結(jié)核 泌尿系統(tǒng)—腎結(jié)核

2、 生殖系統(tǒng)—卵巢結(jié)核 骨骼系統(tǒng)—脊柱結(jié)核 腦組織---結(jié)核性腦脊髓膜炎,【知識(shí)前瞻】,“十癆九死”,6,歷史上，曾同天花、鼠疫、霍亂等烈性傳染病一樣。1882年3月24日，德國科學(xué)家羅伯特·科赫宣布發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌。每年的3月24日是“世界防治結(jié)核病日” (World Tuberculosis Day)。,1905年獲得諾貝爾獎(jiǎng),【概 況】,7,?目前全

3、球總疫情：20億人口感染了結(jié)核菌。現(xiàn)癥結(jié)核病人2000萬。每年新發(fā)病人數(shù)1000萬。每年還有300萬人死于結(jié)核病。WHO報(bào)道：傳染病中首要?dú)⑹帧?8,?結(jié)核病再度流行的主要原因：艾滋病的傳播促進(jìn)了結(jié)核病在全球的回升。多藥耐藥性(multiple drug resistance)結(jié)核桿菌感染，使治療效果大大降低?？菇Y(jié)核治療的延誤或不充分。,9,9,肺結(jié)核的臨床癥狀？,?,10,【肺結(jié)核的臨床表現(xiàn)】,(一) 全身癥狀 發(fā)

4、熱：見于病情進(jìn)展期，常表現(xiàn)午后低熱。 重癥病人有不規(guī)則高熱， 發(fā)熱常常代表結(jié)核病的活動(dòng)性。 2. 盜汗：入睡或醒時(shí)，全身出汗，內(nèi)衣盡濕。 3. 疲倦乏力、精神萎靡、體重減輕、食欲不振，心跳加快。,11,（二）局部癥狀 1. 咳嗽、咳痰 （粘液痰--粘液痰內(nèi)混有黃白色膿性小塊） 2. 咯血 痰中帶血--炎性病灶，毛細(xì)血管通透性增加； 中量咯血--小血管損傷；

5、 大量咯血--空洞型A破裂。 3. 胸痛 部位不定，往往為隱痛。 4. 呼吸困難,12,【抗結(jié)核藥物治療發(fā)展史】,發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌之前 營養(yǎng)支持療養(yǎng)（對(duì)癥）發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌之后 使用化療藥物（對(duì)因） 1944 鏈霉素 第一個(gè)抗結(jié)核藥 1946 對(duì)氨基水楊酸 聯(lián)合用藥 1952 異煙肼 “標(biāo)準(zhǔn)”化療方案 70年代 利福平 短程化療,,,,,

6、,,,13,二線藥,對(duì)氨水楊酸,異煙肼,利福平,鏈霉素,吡嗪酰胺,乙胺丁醇,一線藥,?抗結(jié)核病藥包括：,新型抗結(jié)核藥,利福定,利福噴汀,14,異煙肼(isoniazid, INH, 雷米封）,一、一線代表藥,1952年開始用于臨床,吸收 口服、注射均可。分布 廣泛分布于腦，胸、腹膜腔、淋巴結(jié)，纖維病灶等。代謝 肝乙?；?、慢型） 。排泄 原型和代謝產(chǎn)物（乙酰異煙肼、異煙酸）由尿排泄。 腎功能不全及老年患者無

7、需調(diào)整劑量。,【體內(nèi)過程】,15,●快代謝型-乙酰化異煙肼多（黃種人占50%） ?！衤x型-游離異煙肼多（黃種人占26%，白種人占50%-60%） 。,意義：根據(jù)代謝類型確定給藥方案。1次/日，快代謝型；1次/周，慢代謝型。,16,【抗菌機(jī)制】,?抑制 分枝桿菌酸 合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁合成受阻。?抑制 DNA合成。,?與細(xì)菌菌株內(nèi)的一種酶結(jié)合，代謝紊亂而死亡。,17,【抗菌譜及作用】 高度選擇性,?有繁殖期殺菌和靜止期抑菌作用

8、。?高濃度殺菌，低濃度抑菌。?能殺滅細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核菌。,18,耐藥機(jī)制：？　1、過氧化氫酶減少、丟失，異煙肼難以活化。 2、菌膜通透性降低，藥物攝取減少。,【耐藥性】 易產(chǎn)生耐藥性，無交叉耐藥 強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥,19,【臨床應(yīng)用】,各種類型的結(jié)核病首選,單用 早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥。,聯(lián)用 其他類型的結(jié)核病。,劑量：1.急性粟粒性結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎： 需大劑量（600mg/d）口服或靜滴均可。2.普通結(jié)核

9、： 1次/d 晨起空腹頓服（200-300mg/d）。,20,1、神經(jīng)系統(tǒng)（1）C.N.S：常用量 偶有失眠、頭昏、輕度精神興奮，可逐漸消失。大劑量 （>500mg/d，或慢乙?；停┛芍戮袷С＃喝缗d奮、 神經(jīng)錯(cuò)亂、驚厥等，故癲癇、精神病史、嗜酒者慎用。（2）周圍神經(jīng)炎： 四肢麻木、肌震顫、痛覺過敏、肌萎縮等。,【不良反應(yīng)】,少、輕,21,Why ? ： INH致VitB6缺乏所致。具體：

10、結(jié)構(gòu)與vitB6相似,與vitB6競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，阻礙vitB6形成輔酶。vitB6排泄增加。 vitB6 是谷氨酸脫羧酶的輔酶，使谷氨酸轉(zhuǎn)化為GABA?！褚搜a(bǔ)充VitB6。,22,2、肝毒性： 可致暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝小葉壞死。 快代謝型易見。（為乙酰異煙肼所致）。故應(yīng)定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時(shí)尤應(yīng)注意。,23,3、過敏反應(yīng),4、胃腸道反應(yīng),血液

11、系統(tǒng)：粒細(xì)胞減少，血小板減少，溶血性貧血等,24,【藥物相互作用】1.異煙肼有肝藥酶抑制作用， 增加苯妥英鈉、雙香豆素、交感胺的血藥濃度。2.VitB6、糖皮質(zhì)激素可降低本藥療效。3.乙醇增加其肝毒性。,25,【臨床評(píng)價(jià)】,優(yōu)點(diǎn)：1、給藥途徑廣：po、im、iv、腔內(nèi)給藥均可。2、穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻：Vd=0.6L/kg。表現(xiàn)：（1）可透入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌。（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨

12、組織。（3）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿。,26,3.耐藥性可產(chǎn)生，但無交叉耐藥。特點(diǎn)：（1）耐藥菌對(duì)人體毒力減低，治療仍有效。（2）耐藥不持久。（3）合并用藥，顯著降低其耐藥性。4.療效好，毒性低。,27,利福平(rifampin),本品1965年上市。,【體內(nèi)過程】,,吸收 口服吸收快、完全；分布 分布廣泛，穿透力強(qiáng)；代謝 經(jīng)肝臟代謝，代謝物仍有抗菌活性；排泄 主要從膽汁排泄，有肝腸循環(huán)；

13、 分泌物(尿、糞、淚液、痰等)呈桔紅色。肝藥酶誘導(dǎo)劑,28,【抗菌譜及作用】,廣譜,? 分枝桿菌、G+、G-、病毒、衣原體。? 對(duì)靜止期和繁殖期細(xì)菌均有作用。? 細(xì)胞內(nèi)外抑菌和殺菌藥。? 高濃度殺菌，低濃度抑菌。,29,【作用機(jī)制】,【耐藥性】,易產(chǎn)生；不宜單用。[可能與 RNA聚合酶β亞單位（靶位）突變易產(chǎn)生耐藥，以及膜通透性的改變有關(guān)。],但與其他抗生素?zé)o交叉耐藥。,抑制RNA聚合酶，阻礙mRNA合成→

14、→→抑菌、殺菌。,30,【臨床應(yīng)用】,?各種類型結(jié)核病 聯(lián)用,?初治：異煙肼＋利福平?復(fù)治：利福平＋乙胺丁醇＋吡嗪酰胺?麻風(fēng)??；?耐藥金葡菌等敏感菌引起感染，尤其膽道感染；?預(yù)防流行性腦膜炎，及流感桿菌腦膜炎；?沙眼治療；,31,【不良反應(yīng)】,?肝損害 （長期大量使用時(shí)） 常見于慢性肝病、酒精中毒、老年人、合用異煙肼者。,,?胃腸刺激反應(yīng) 較常見。?“流感樣綜合征”?過

15、敏反應(yīng)?致畸胎作用 孕期禁用。,32,【禁忌癥】 ?嚴(yán)重肝?。??膽道阻塞； ?對(duì)本藥過敏者； ?妊娠3個(gè)月婦女； ?老年人、嗜酒、營養(yǎng)不良者。,33,【抗菌機(jī)制及作用】,?與二價(jià)金屬離子絡(luò)合，干擾菌體RNA合成。?對(duì)胞內(nèi)胞外繁殖期結(jié)核桿菌，有較強(qiáng)抑制作用。?對(duì)其它細(xì)菌無效。,乙胺丁醇(ethambutal),34,【臨床應(yīng)用】,用于各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核。,,?主要與異煙肼、利福平合用，用于初治的常規(guī)用藥。?與

16、利福平及其它抗結(jié)核藥聯(lián)用，用于復(fù)治。?異煙肼、鏈霉素治療無效的患者，此藥有效。,35,【不良反應(yīng)】,,?長期—引起視神經(jīng)炎，定期作眼科檢查。?胃腸道反應(yīng)。?過敏性皮疹、關(guān)節(jié)痛、無力、頭痛、頭暈、智力減退、 定向障礙。,36,胞內(nèi)殺菌藥,【機(jī)制】 酰胺酶作用下生成吡嗪酸，產(chǎn)生抗菌作用。【耐藥性】易產(chǎn)生，但無交叉耐藥。,吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA),37,【臨床應(yīng)用】,對(duì)異煙肼、利福平聯(lián)合用藥及不能耐受其它

17、抗結(jié)核藥物的 復(fù)治病人。,【不良反應(yīng)】,毒性較大。 （1）肝損害：轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸。（2）誘發(fā)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)痛等（本品減少尿酸排泄）現(xiàn)改為低劑量、短療程作短療程強(qiáng)化治療時(shí)，肝毒性明顯降低。,38,1944年上市，為治療TB的第一個(gè)藥物特點(diǎn)：1.對(duì)浸潤性、粟粒性結(jié)核療效好（接近異煙肼）。2.穿透力差：難進(jìn)入細(xì)胞，對(duì)纖維化、干酪化厚壁空洞骨結(jié)核療效差。3.易產(chǎn)生耐藥性，必聯(lián)合用藥。 4.毒性大，≦1g/d為宜，療程2~3月。,

18、鏈霉素(streptomycin),二、二線代表藥,39,對(duì)氨水楊酸鈉（para-aminosalicylic acid，PAS）,【機(jī)制】 競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫碟酸合成酶，阻止二氫葉酸合成，從而使蛋白質(zhì)合成受阻，抑制結(jié)核桿菌的繁殖。,胞外抑菌藥,【應(yīng)用】 與異煙肼和鏈霉素聯(lián)合使用。 影響利福平吸收，不宜與利福平合用。,40,利福噴汀（rifapentine） 利福定（rifandi

19、n）特點(diǎn)：1.抗菌機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等均同利福平，有交叉耐藥。2.利福噴汀為長效，（2次/周）與利福平每日給藥量相當(dāng)。,三、新型抗結(jié)核藥物,41,四、抗結(jié)核藥的用藥原則,1.早期用藥 可獲好療效？ （1）病灶區(qū)血液供應(yīng)未受損害，藥物易達(dá)病灶區(qū)。（2）結(jié)核桿菌生長旺盛，對(duì)藥物敏感。 2.聯(lián)合用藥 （1）療效↑ （2）延緩耐藥性產(chǎn)生。 （3）毒性減少（適當(dāng)降低單藥劑量）,42,3.堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥 （1）長

20、療程法（18個(gè)月） ① 初始：較強(qiáng)藥物聯(lián)合治療6~9個(gè)月左右。 癥狀消失、空洞關(guān)閉、痰菌陰性。 ② 鞏固療效：繼續(xù)用藥至少一年。 可聯(lián)合用藥或間歇療法（2次/w）,43,（2）短程療法（6個(gè)月） 為強(qiáng)效療法----適于初治。 作法：1、一線藥：（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺）三聯(lián)或四聯(lián)，2個(gè)月。 2、異煙肼

21、 + 利福平，4個(gè)月（可間歇療法）。 優(yōu)點(diǎn)： 1、療效好，復(fù)發(fā)率低。 2、患者順應(yīng)性好，康復(fù)早。 3、毒性反應(yīng)輕。,44,4.適量用藥劑量要適當(dāng)。劑量不足，難以達(dá)到有效劑量，亦誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥； 劑量過大，則產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。,45,第二節(jié) 抗麻風(fēng)病藥,麻風(fēng)病,病原為麻風(fēng)分支桿菌,主要侵害皮膚和周圍神經(jīng)，中晚期可累及深部組織和內(nèi)臟器官。,氨苯砜 DDs（為首選藥）

22、,?機(jī)制：抑制二氫葉酸合成酶（同磺胺）?皮膚病變部位濃度遠(yuǎn)高于正常部位。?消除緩慢，蓄積抑菌。?療程長，一般長于2年。?單用易產(chǎn)生耐藥性，與利福平合用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。,,46,【習(xí)題】,1.下列抗結(jié)核藥中屬于廣譜抗生素的是：A．異煙肼B．PASC．鏈霉素D．利福平E．乙胺丁醇2.異煙肼的作用特點(diǎn)是：A．結(jié)核桿菌不易產(chǎn)生耐藥性B．只對(duì)細(xì)胞外的結(jié)核桿菌有效C．對(duì)大多數(shù)G-菌有效D．對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌有效

23、E．以上均是,√,√,47,3.不屬于一線抗結(jié)核藥的是：A．異煙肼B．利福平C．對(duì)氨水楊酸D．吡嗪酰胺E．乙胺丁醇4.下列哪種藥既可用于活動(dòng)性肺結(jié)核的治療，又可用于作預(yù)防：A．乙胺丁醇B．環(huán)絲氨酸C．鏈霉素D．異煙肼E．對(duì)氨水楊酸,√,√,48,5.使用異煙肼時(shí)為防止引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，宜合用A．維生素B6B．維生素B12C．維生素ED．維生素CE．維生素K6.治療活動(dòng)性結(jié)核的首選藥是 A．利福平