Il-17A在小鼠肝臟缺血再灌注損傷模型中促進肝臟修復的作用與機制研究.pdf

1、肝臟缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion，I/R)損傷是肝臟外科手術中不可避免的病理生理過程。缺血器官早期大量中性粒細胞浸潤，蛋白水解酶釋放，氧自由基大量產生以及細胞因子激活等導致組織損傷，啟動肝細胞的死亡與固有免疫應答，是發(fā)生急性再灌注損傷的重要原因。隨著對肝內免疫微環(huán)境的重新認識，研究者發(fā)現這些激發(fā)損傷作用的因素卻是啟動后期肝臟修復的重要因素。如何界定其作用和尋求合適的干預時機是目前肝臟I/R損傷以及后期修復研究的熱

2、點和難點。
　　IL-17A已被證實是肝臟I/R損傷過程中重要炎的癥因子，而新近的研究發(fā)現IL-17A同時也是參與組織修復（肝臟、神經、小腸粘膜和骨等）的重要啟動因子。在肝臟I/R損傷早期，IL-17A可由以下細胞分泌:CD4+T細胞、NK T細胞、γδ T細胞、NK細胞和中性粒細胞。目前，對肝臟I/R后確切的IL-17A+細胞亞群仍有爭議;但是對于減輕早期肝臟IR損傷及后期修復而言，明確具體的細胞來源具有指導臨床治療的價值。

3、r>　　在肝臟I/R損傷后早期階段便促進庫否細胞(Kupffer Cells，KCs)分泌細胞因子白介素-6、腫瘤壞死因子、肝細胞生長因子等細胞因子。這些蛋白恰恰是促進肝臟修復的經典細胞因子，已經被證實能夠加快肝細胞再生進程。研究證明，IL-17A可以促進炎癥反應，那么，IL-17A的出現是否能夠活化KCs，從而激活肝臟再生信號。詳細了解IL-17A信號在肝臟損傷和修復中的作用機制對于指導臨床治療具有重要的意義。
　　Olr1基因

4、編碼了凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1(Lectin-like OxidizedLow-density Lipoprotein Receptor-1，LOX-1)，LOX-1是一種清道夫受體。本課題旨在圍繞IL-17A與LOX-1的相互聯(lián)系，進一步揭示LOX-1在I/R損傷中的作用及上下游作用機制。
　　本課題采用小鼠70％肝臟I/R(缺血90min)模型，利用IL-17A-/-和IL-17RA-/-小鼠，分析I/R后缺乏IL-

5、17A信號時肝臟損傷和再生的變化。
　　博士研究生期間主要獲得以下結果:
　　1.小鼠肝臟I/R損傷后急性期，即I/R后24小時內，IL-17A/IL-17RA信號的缺失會減輕I/R造成的肝臟損害和炎癥反應;后期，約在損傷后48小時-72小時，IL-17A/IL-17RA信號的缺失削弱了肝臟的修復進程。
　　2.I/R損傷早期，IL-17A加重肝臟炎癥反應可能與肝臟內大量中性粒細胞的浸潤相關。而此階段，中性粒細胞成為肝

6、內IL-17A的主要來源。在損傷修復階段，肝內IL-17A主要來源于RORγt+細胞。這一結果為干預炎癥損傷、促進修復提供了重要的干預時間點與靶點。
　　3.證實LOX-1與IL-17A介導的肝臟I/R損傷后修復相關。其機制可能是IL-17A/IL-17RA信號通過TRAF6、NF-κB調節(jié)LOX-1的表達。在下游，LOX-1與IL-17A一起激活庫否細胞內的絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated Protein

7、Kinase，MAPK)信號通路。
　　4.IL-17A信號通過LOX-1間接地活化KCs，使其釋放一系列促進肝臟修復的正調節(jié)信號，如HGF，IL-6等。
　　綜上所述，研究表明，IL-17A/IL-17RA信號通路在肝臟I/R損傷以及修復過程中發(fā)揮核心作用，一方面，中性粒細胞分泌的IL-17A可以放大急性期肝臟的炎癥反應，證明了IL-17A/IL-17RA信號在肝臟缺血再灌注損傷中居于炎癥調控網絡的中心地位;另一方面，循環(huán)