CYP2D6基因多態(tài)性及性別、食物對(duì)帕羅西汀在健康受試者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響.pdf

1、目的：
　　建立測(cè)定血漿帕羅西汀濃度的LC-MS/MS方法,研究CYP2D6基因多態(tài)性以及性別、食物對(duì)帕羅西汀在河南漢族健康受試者體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
　　方法：
　　河南漢族健康受試者隨機(jī)分配到空腹組（48人，其中男30人，女18人）和高脂組（48人，其中男32人，女16人），利用PCR-RFLP技術(shù)對(duì)上述所有受試者進(jìn)行 CYP2D6基因型檢測(cè)并分型。每組受試者單劑量口服甲磺酸帕羅西?。?.5mg）后，收集120h

2、內(nèi)的系列血樣，利用建立的LC-MS/MS方法測(cè)定血漿藥物濃度，繪制藥時(shí)曲線，并進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。
　　結(jié)果：
　　高脂組中,CYP2D6*1/*1型共檢測(cè)到18人，其中男12人，女6人；CYP2D6*1/*10型共檢測(cè)到27人，其中男17人，女10人；CYP2D6*10/*10型共檢測(cè)到3人，其中男性3人，女性0人?？崭菇M組中,CYP2D6*1/*1型共檢測(cè)到14人，其中男9人，女5人；CYP2D6*1/*10型共檢測(cè)到3

3、4人，其中男21人，女13人；均未檢測(cè)到CYP2D6*10/*10基因型。
　　一、基因多態(tài)性對(duì)帕羅西汀藥動(dòng)學(xué)的影響結(jié)果為
　　1.高脂組男性志愿者中，與野生 CYP2D6*1/*1型比較，雜合子CYP2D6*1/*10型tmax、t1/2無(wú)明顯差異（Z=-1.545、-0.823，P＞0.05），CL(F)、Vd明顯降低（Z=-3.454、-3.321，P＜0.01），ρmax、AUC0-120、AUC0-∞明顯增加（Z=

4、-3.365、-3.454、-3.454，P＜0.01），突變純合子CYP2D6*10/*10型tmax、t1/2無(wú)明顯差異（Z=-0.150、-1.344，P＞0.05），CL(F)、Vd明顯降低（Z=-2.598、-2.598，P＜0.01），ρmax、AUC0-120、AUC0-∞明顯增加（Z=-2.598、-2.598、-2.598，P＜0.01）。
　　2.高脂組女性志愿者中，與野生CYP2D6*1/*1型比較，雜合CY

5、P2D6*1/*10型tmax、t1/2無(wú)明顯差異（t=-1.408，Z=-1.735，P＞0.05），CL(F)、Vd明顯降低（Z=-3.254、-3.037，P＜0.05），ρmax、AUC0-120、AUC0-∞明顯增加（t=-5.232、-4.688、-4.692， P＜0.05）。
　　3.空腹組男性志愿者中，與野生CYP2D6*1/*1型比較，雜合CYP2D6*1/*10型tmax、t1/2無(wú)明顯差異(Z=-1.145

6、、t=1.400，P＞0.05)，CL(F)、Vd明顯降低(Z=-2.557、-2.104，P＜0.05)，ρmax、AUC0-120、AUC0-∞明顯增加(Z=-2.421、-2.512、-2.557，P＜0.05)。
　　4.空腹組女性志愿者中，與野生CYP2D6*1/*1型比較，雜合CYP2D6*1/*10型tmax、ρmax、Vd、t1/2無(wú)明顯差異(Z=-1.921、-1.922，t=1.905、-2.117，P＞0.0

7、5)， CL(F)明顯降低( Z=-2.162，P＜0.05)，AUC0-120、AUC0-∞明顯增加（Z=-2.021、-2.021， P＜0.05)。
　　二、性別對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響結(jié)果為
　　1.在野生型純合子CYP2D6*1/*1型中，空腹組，男性與女性在t1/2、CL(F)、Vd、tmax、ρmax、AUC0-120及AUC0-∞參數(shù)上均無(wú)明顯差異（t=0.486、1.578、-1.969， Z=-1.237、-0.8

8、67、-1.267、-1.267，P＞0.05）；
　　2.在野生型純合子CYP2D6*1/*1型中，高脂組，男性與女性在tmax、ρmax、CL(F)、Vd、AUC0-120、AUC0-∞及t1/2參數(shù)上均無(wú)明顯差異（Z=0.000、-1.499、-1.499、-1.499、-1.499、-1.499，t=0.624，P＞0.05）。
　　3.在雜合子 CYP2D6*1/*10型中，空腹組，男性與女性在 tmax上有差異（

9、Z=-2.221，P＜0.05），其它t1/2、ρmax、CL(F)、Vd、AUC0-120及AUC0-∞參數(shù)上均無(wú)明顯差異（t=-0.332，Z=-0.478、-0.851、-0.656、-0.833、-0.868，P＞0.05）；
　　4.在雜合子CYP2D6*1/*10型中，高脂組，男性與女性在CL(F)上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.775，P＜0.05），但其它Vd、tmax、ρmax、t1/2、AUC0-120及AUC

10、0-∞參數(shù)上均無(wú)明顯差異（t=-1.506、Z=-0.969、-1.556、-0.954、-1.607、-1.607， P＞0.05）。
　　三、高脂飲食對(duì)帕羅西汀藥動(dòng)學(xué)的影響結(jié)果為
　　1.在野生型純合子 CYP2D6*1/*1型中，男性中，空腹組與高脂組在 t1/2、CL(F)、Vd、tmax、ρmax、AUC0-120及AUC0-∞參數(shù)上均無(wú)明顯差異（t=-0.584、1.448、1.302，Z=-1.419、-1.4

11、21、-1.492、-1.421，P＞0.05）；
　　2.在野生型純合子CYP2D6*1/*1型中，女性中，空腹組與高脂組在tmax、CL(F)、Vd、ρmax、t1/2、AUC0-120及AUC0-∞參數(shù)上均無(wú)明顯差異（Z=-0.106、-1.278、-1.278，t=-1.832、-0.493、-1.100、-1.094，P＞0.05）。
　　3.在雜合子CYP2D6*1/*10型中，男性中，空腹組與高脂組在t1/2、

12、tmax、ρmax、CL(F)、Vd、AUC0-120及AUC0-∞參數(shù)上均無(wú)明顯差異（t=0.479，Z=-1.546、-1.365、-1.366、-1.248、-1.366、-1.366，P＞0.05）；
　　4.在雜合子CYP2D6*1/*10型中，女性中，空腹組與高脂組在Vd、ρmax、tmax、t1/2、CL(F)、AUC0-120及AUC0-∞參數(shù)上均無(wú)明顯差異（t=-1.674、Z=-1.923、-0.545、-0.