CYP3A5、CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑在中國健康人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征的影響.pdf

1、背景：伏立康唑-第2代三唑類抗真菌藥，主要經(jīng)CYP2C19、CYP3A4代謝，然而CYP3A4在中國人體內(nèi)突變非常低，且CYP3A4與CYP3A5常參與共同的底物藥物的代謝，而CYP3A5與CYP2C19均存在多態(tài)性，對藥物代謝及其個(gè)體差異有重要的影響。因此，探索CYP3A5、CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)特征的影響，對指導(dǎo)個(gè)體化用藥具有十分重要的臨床意義。
　　 目的：通過研究中國健康人體內(nèi)CYP3A5、CYP

2、2C19基因多態(tài)性對伏立康唑藥代動(dòng)力學(xué)特征的影響，為臨床參考遺傳多態(tài)性特征來確立伏立康唑正確合理的給藥方案提供試驗(yàn)依據(jù)。
　　 方法：
　　 1.建立人血漿中伏立康唑的LC-MS測定方法，并按生物樣本分析要求進(jìn)行全面的方法學(xué)確證。
　　 2.對入組的20名健康受試者，采用RFLP-PCR方法進(jìn)行全血CYP3A5、CYP2C19基因分型(野生型純合子、突變型雜合子與突變型純合子)。
　　 3.20名受試者口

3、服200mg伏立康唑片后，分別于服藥前0.0和服藥后0.25、0.5，0.75、1.0、1.5、2.0、3.0，4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、36.0h采集系列靜脈血樣5mL，用所建立的LC-MS方法測定血漿藥物濃度。
　　 4.根據(jù)所測得的伏立康唑血漿濃度數(shù)據(jù)，運(yùn)用DAS2.1軟件求算伏立康唑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，使用SPSS17.0比較分析CYP3A5、CYP2C19野生純合型組、突變雜合型組和突變純合型組間的

4、伏立康唑藥代動(dòng)力學(xué)特征的差異。
　　 結(jié)果：
　　 1.建立的血漿中伏立康唑的LC-MS測定方法具有較高的靈敏度和專屬性，方法學(xué)符合生物樣本的分析要求。
　　 2.20名健康受試者CYP3A5基因分型結(jié)果顯示：野生純合子CYP3A5*1/*1有3名、突變雜合子CYP3A5*1/*3有5名、突變純合子CYP3A5*3/*3有12名；CYP2C19基因分型結(jié)果顯示：野生純合子CYP2C19*1/*1有7名、突變雜合子

5、(CYP2C19*1/*3、CYP2C19*1/*2)有8名、突變純合子(CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3)有5名。
　　 3.將CYP3A5、CYP2C19基因多態(tài)性結(jié)合起來考察中國人體內(nèi)伏立康唑藥代特征，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明：伏立康唑各藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在CYP3A5各組間均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，提示CYP3A5基因多態(tài)性對中國人體內(nèi)的伏立康唑藥代動(dòng)力學(xué)特征沒有顯著的影響；CYP2C

6、19突變純合子在200mg伏立康唑的劑量中的AUC0-36、AUC0-∞值均顯著高于野生組也顯著高于突變雜合組(P<0.05)，而CL/F值則明顯低于野生組(P<0.05)，T1/2，Cmax等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在各組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，提示CYP2C19基因多態(tài)性對中國人體內(nèi)的伏立康唑藥代動(dòng)力學(xué)特征有顯著的影響。
　　 結(jié)論：中國人體內(nèi)CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)過程有著顯著影響，而CYP3A5基因