人體研究的倫理學問題-鄒與建+曹國英

1、人體研究的倫理學問題,復旦大學附屬華山醫(yī)院鄒和建 曹國英 hjzou@fudan.edu.cn2015年4月,,研究的科學性安慰劑問題弱勢人群保護知情同意 多中心研究藥物off-label使用和新技術(shù)開展,主要授課內(nèi)容,科學性問題,,研究目標明確,直接/非直接有益于科學以個人/社會為目標通過醫(yī)學試驗分享信息獲得知識，促進科學進步科學性是研究符合倫理的要素獲求信息的重要性研究者應(yīng)該描述研究的相關(guān)性,研究依據(jù)

2、充分,涉及人體受試者的研究必須符合公認的科學原則，并以對科學文獻、其他相關(guān)資料、充分的實驗室研究、適當?shù)膭游飳嶒灥某浞至私鉃榛A(chǔ)。 —— 赫爾辛基宣言，第12條,不科學的就是 不倫理的,,主要關(guān)注的問題,研究目的研究設(shè)計：盲法？對照組設(shè)置臨床均勢金標準樣本量問題監(jiān)察,臨床均勢：clinical equipoise：

3、臨床均勢意味著部分醫(yī)學專家對不同治療方法的療效孰優(yōu)孰劣不確定臨床均勢原則提供了明確的道德基礎(chǔ)，即要求參加研究的受試者的醫(yī)療不受到影響,研究應(yīng)該具有臨床均勢,金標準：Gold standard不同設(shè)計方法論證強度不同隨機雙盲對照研究 : “Double blind Randomization Control Trial (RCT)”,研究設(shè)計,Austin Bradford Hill設(shè)計研究倫敦結(jié)核病患者的鏈霉素治療1948年

4、發(fā)表在BMJ可與盤尼西林和疫苗研究齊名發(fā)現(xiàn)了能科學和公平地比較療效/產(chǎn)品的方法,第一例隨機對照研究,除了接受的干預措施不同，組間其他重要方面應(yīng)該相同對照藥物的選擇選擇具有確切療效的藥物安慰劑對照,對照組的選擇,只有當預期的獲益能證實風險的正當性時，研究才可以啟動和進行。受試者的權(quán)利，安全，健康是首先需要考慮的，優(yōu)先于科學和社會的利益。,安慰劑對照,,什么是安慰劑？,安慰劑是一種假裝的醫(yī)療干預，目的是使患者相信這種干預會改善他/

5、她的癥狀。安慰劑可以是藥物的（如片劑），物理的（如療法），或心理的（如談話）。,安慰劑效應(yīng),使用安慰劑可能使患者相信治療可以改變她/他的狀況；這種相信有時的確有安慰劑效應(yīng)，使患者的癥狀得以改善。這種現(xiàn)象稱之為安慰劑效應(yīng)。,安慰劑效應(yīng)自然變化受試者或研究者的期待參加研究的效應(yīng)主觀診斷或評估,安慰劑對照目的,針對研究涉及的疾病，目前沒有有效的治療方法。存在有效治療方法，但是標準療法存在嚴重的毒副作用，以至許多患者拒絕接受治療

6、不會造成嚴重傷害，不存在強迫，充分告知患者目前采用的治療方法以及延遲治療的后果。,可以使用安慰劑,針對研究所涉及的疾病，目前已存在有效的治療方法。在研究人群中，已存在預防嚴重損害，如死亡或降低發(fā)病率的治療方法。,不適合采用安慰劑對照,不按比例隨機是否符合倫理要求？對患者或研究者更有誘惑在研究治療中獲得更多經(jīng)驗安慰劑組或無治療組中的患者人數(shù)較少,不均衡的分組,有關(guān)安慰劑的規(guī)定,一種新的干預措施的益處、風險、負擔和有效性，必須與當前

7、被證明的最佳干預措施進行對照試驗，但下述情況除外在當前不存在被證明有效的干預措施的情況下，使用安慰劑或不予治療是可以被接受的；或出于令人信服的以及科學合理的方法學上的理由,有關(guān)安慰劑的規(guī)定,在下列情況下可考慮使用安慰劑使用安慰劑是確定一種干預措施的有效性或安全性所必須的而且使用安慰劑或不予治療不會使患者遭受任何嚴重的風險或不可逆的傷害為避免此種選擇被濫用，須極其謹慎,使用安慰劑時采用的控制手段,短期使用加強監(jiān)測（在院內(nèi)觀察）

8、明確剔除標準,案例：AZT試驗中的安慰劑論戰(zhàn),HIV-AIDS 流行情況1998年，580萬新發(fā)病例（120萬在南亞和東南亞，400萬在非洲）1994 年，美國和法國的研究者宣布AZT療法(076)可以降低2/3懷孕婦女的母嬰傳播美國政府建議076作為阻斷母嬰傳播的標準療法耗費$800-1000 /例，發(fā)展中國家使用面臨困難,WHO專家會議看法,承認AZT治療的有效性但先期的研究只適用于特定人群地區(qū)性差異（包括病毒量，傳播率

9、及母乳喂養(yǎng)的習慣）可能會限制有效性?；ㄙM昂貴和實施困難限制了它的廣泛應(yīng)用無法提議在全球使用AZT召集發(fā)展中國家的研究者尋求更簡單和便宜的藥物治療方法建議在全球范圍進行安慰劑對照研究,最初的試驗結(jié)果,泰國CDC安慰劑對照研究 在妊娠最后4周內(nèi)及分娩時口服AZT可以降低母嬰傳播率達50%。花費$80/例非洲在分娩后一周內(nèi)使用抗病毒藥物，可降低傳播率達37%在分娩時進行短期藥物治療，作用類似于安慰劑,引發(fā)對此研究的爭論,Dr

10、s. Peter Lurie 和 Sidney Wolfe 譴責這9個美國資助的安慰劑研究是不倫理的新英格蘭雜志的Dr. Marcia Angell將該研究與Tuskegee研究相提并論,引發(fā)對此研究的爭論,研究者和衛(wèi)生官員反對這些指責，認為這些研究是科學的,各自的論點和依據(jù),安慰劑支持者短期治療對特殊人群是否安全？與安慰劑相比，是否足以證實短期治療的有效性？對貧窮的政府，是否能夠支付？答案不肯定 – 存在臨床均勢問題。,各自

11、的論點和依據(jù),反對安慰劑者認為研究所提假設(shè)錯誤 “短期療程是否比沒有強？” 的假設(shè)使安慰劑成為必需應(yīng)該是“縮短AZT療程是否會影響療效？” 被證實有效的療法 vs 花費少的療法若不存在均勢性，安慰劑就無法被證實是正當?shù)?結(jié) 果,證實了短期療法的有效性安慰劑試驗在1998年終止在泰國進行了短程療法和長程療法的對照研究,思 考,常規(guī)治療：慣用的治療，或許有效性沒有被證實標準治療：被證實有效的，但不一定可及地域的限制：

12、一地的標準治療，另一地可能完全不同受試者知情權(quán),弱勢人群保護,,弱勢人群,弱勢人群（vulnerable person）是那些部分或完全喪失保護自身利益的人群。他們可能缺乏足夠的能力，智力，教育，資源，力量等來保護他們自身的利益臨床研究應(yīng)該為弱勢群體提供保護,,赫爾辛基宣言第17條,涉及處于不利地位或弱勢人群的醫(yī)學研究，唯有這項研究是針對該人群的健康需要且是此人群或社區(qū)優(yōu)先關(guān)注的問題，并且有理由認為該人群可能從研究結(jié)果中獲益時，方

13、能認為這項研究是正當?shù)?赫爾辛基宣言第18條,每項涉及人體受試者的研究在實施前，必須對參加研究的受試個體和群體，就可預見的研究風險和負擔，與帶給他們及其他受到研究疾病狀況影響的個體或群體的可見的益處對比，進行謹慎評估。,樣本量,,研究是在人群中的一個試驗需要足夠的參加者來獲得研究的問題樣本量是在指導方針和假設(shè)上的估計不能納入超過研究需要的受試者,,知情同意,,二戰(zhàn)中的“人體實驗”,納粹集中營的試驗731日本細菌戰(zhàn)試驗,No 知情

14、同意,Tuskegee梅毒研究,知情同意的要素,完全告知充分理解自主選擇,知情同意的倫理意義,有助于行使患者的自主權(quán)有助于增進醫(yī)患關(guān)系有助于減少醫(yī)療糾紛保護受試者，保護研究者,案例：版本1,知情同意書 本項目是國家科技支撐計劃項目資助的研究課題，旨在制定符合我國患者特點的早期XX病診斷指標。 因為您具有早期XX病的臨床表現(xiàn)，已被邀請參與本項研究。醫(yī)生認為您是本項目合適的候選者，但是

15、否進入本項目由您自己決定。請在決定是否參加本項目之前，閱讀以下的所有內(nèi)容，并可以向醫(yī)生詢問任何相關(guān)的問題。,操作過程的解釋與描述 本項目需要參與者提供完整的臨床資料，并完成為期一年的隨訪。在隨訪期間，醫(yī)生會根據(jù)您的臨床資料和輔助檢查對您的病情做出診斷。風險和不適，注意事項 參加本實驗對您的身體不會造成任何危險。,參加本項目可獲得的益處 我們將免費為您提供臨床上尚未廣泛

16、開展的與XX病診斷相關(guān)的自身抗體檢測。您可以向您的醫(yī)生詢問臨床資料庫中您的相關(guān)醫(yī)療信息。保密問題 您的所有資料都是保密的，包括您的身份及簽字等，所有的醫(yī)療信息均有專人管理。本項目試驗數(shù)據(jù)可能在科學會議上使用，或者在科學醫(yī)療雜志發(fā)表。在所有這些過程中，都不會出現(xiàn)您的名字。,參加和退出項目的權(quán)利 參加本項目是自愿的，您可以隨時退出。如果您決定提前終止，您應(yīng)與醫(yī)生聯(lián)系，以便醫(yī)生能為您安排一次隨訪，

17、以確定您下一步的治療選擇。 如果您不能遵守規(guī)定，不能按時隨訪以及完成各項檢查或中途退出本項目，您將失去以上參與本項目應(yīng)獲得的益處。,合法權(quán)利 簽署同意書后，您擁有保護您健康機構(gòu)的合法權(quán)益。如果您受到與本項目相關(guān)的傷害，您可以得到法律援助。 本知情同意書包括有關(guān)您決定參與項目的重要信息。如果您有任何本知情同意書未提到的問題，請詢問您的醫(yī)生。,案例：版本2,知情同意書研究項

18、目：早期XX病分類/診斷標準制定的研究方案編號：2008BAI59B01版本號：20090610課題牽頭單位：XX醫(yī)院研究機構(gòu)：XX醫(yī)院主要負責人：XXX,您被邀請參加本項研究。此研究課題為國家科技支撐計劃項目，由XX醫(yī)院XX科申辦，XX為合作分中心。本研究已通過本研究機構(gòu)倫理審查委員會審查。請您仔細閱讀，如有任何疑問請向研究者提出。您參加本項研究是自愿的，如果您同意參加此研究，請在本知情同意書最后一頁簽字。我們將為您進行編號

19、，建立病歷檔案。 本研究目的 制定早期XX病分類/診斷標準,本研究方法 本研究將收集以關(guān)節(jié)癥狀為主要表現(xiàn)（關(guān)節(jié)腫脹/疼痛）的患者500例（XX醫(yī)院分中心30例）。 本課題研究者將對您的詳細病史、臨床資料進行仔細評估，如果您符合入組條件，并自愿入組，研究者將根據(jù)您病情及本研究方案要求進行相關(guān)實驗室檢查、影像學檢查，最終進行綜合評估，作出臨床診斷。如果診斷明確，結(jié)束隨

20、訪；診斷不明確者每3個月隨訪一次，復查相關(guān)檢查，再次評估診斷，直至臨床確診或1年后研究結(jié)束。,本研究中受試者權(quán)益 本研究所需做的相關(guān)實驗室檢查以及影像學檢查均是您明確診斷所必須的，與正常就診時無差異，不會額外增加您的經(jīng)濟負擔。另外，本中心將為您每次隨訪提供50元交通費，隨訪結(jié)束時一次性補給；但如果您因個人原因要求退出試驗，或不能按規(guī)定時間堅持定期隨訪而被退出試驗，則不給予交通補助。 通過對

21、您的標本進行檢測將有助于對疾病作出診斷，為您的治療提供必要的信息。 參加本項目是自愿的，您可以隨時退出。如果您不能遵守規(guī)定，不能按時隨訪以及完成各項檢查，并決定中途退出本項目，請您及時與研究者聯(lián)系，這將不會影響您的下一步正常醫(yī)療。如果您需要進一步了解有關(guān)試驗資料和受試者權(quán)益，請與簽署本知情同意書的研究者聯(lián)系。如果您在試驗中收到試驗相關(guān)性傷害，您可以通過研究者與課題負責人聯(lián)系。,本研究中受試者職責

22、 您參加本研究預期持續(xù)時間為1年；您需要配合醫(yī)生定期隨訪并與醫(yī)生共同完成隨訪計劃。提供有關(guān)自身病史和當前身體狀況的真實情況；告訴研究醫(yī)生自己在本次研究期間所出現(xiàn)的任何不適。 在入組時以及隨訪結(jié)束時，需要采集您的血液，將由專業(yè)人員為您取樣，從您的胳膊上抽取靜脈血4毫升，您的樣品將送XX醫(yī)院復查相關(guān)實驗指標。,本研究中受試者的可能風險 您的樣本采集將嚴格按照無菌要求操作。與常規(guī)檢查一樣，標本的

23、采集可能會有一些非常小的風險，包括短暫的疼痛、局部青紫，少數(shù)人會有輕度頭暈，或極為罕見的針頭感染。這些情況均不是因為本研究特殊要求而導致，因此將不給您提供額外補償。,本研究保密制度 您的所有資料都將有詳細的記錄，研究中心將為您保密。但必要時，政府管理部門或倫理審查委員會的成員按規(guī)定可以直接查閱您的醫(yī)療記錄。你的相關(guān)檢查和治療信息可能在科學會議上使用，或者在科學醫(yī)療雜志發(fā)表，但這些過程中均不會出現(xiàn)您的個人信息。,我已

24、經(jīng)認真閱讀本知情同意書。我有機會提問而且所有問題均已得到解答。我理解參加本項研究是自愿的。我可以選擇不參加本項研究，或者在任何時候通知研究者后退出而不會遭到歧視或報復，我的任何醫(yī)療待遇與權(quán)益不會因此而受到影響。如果我需要其它治療，或者我沒有遵守研究計劃，或者發(fā)生了與研究相關(guān)的損傷或者有任何其它原因，研究醫(yī)師可以終止我繼續(xù)參與本項研究。我將收到一份簽過字的“知情同意書”副本。,兒童與未成年人,父母或法定代理人的知情同意本人的贊同兒童與

25、未成年人有能力（特別是10歲以上的年長兒）表達意愿,兒童與未成年人,父母一方的同意或其法定代理人同意不大于最小風險或大于最小風險，但提供受試者直接受益的前景父母雙方必須同時給予知情同意大于最小風險，并且不提供受試者直接受益前景的研究 不適合父母同意的情況 如：涉及性病、吸毒的臨床試驗涉及虐待兒童的研究涉及兒童兄弟姐妹之間的器官移植,精神障礙人群,知情同意能力的判斷 提高受試者給予自主同意可能性的措施代理知情同意,免

26、除知情同意,病歷記錄和生物標本的再次利用研究對受試者的風險不大于最小風險；免除知情同意不會對受試者的權(quán)利和健康產(chǎn)生不利的影響；受試者的隱私和機密或匿名得到保證；研究目的是重要的；若規(guī)定需獲取知情同意，將使研究不可行；只要有可能，應(yīng)在研究后的適當時候向受試者提供適當?shù)挠嘘P(guān)信息。,,對于實驗室既往留存的血清標本，如無法獲得受試者的同意，可以免除知情同意，但在開展研究過程中請注意保護受試者的隱私和研究數(shù)據(jù)的機密性。對于上述血清標

27、本，如果受試者在原先知情同意書中明確注明“不同意用于其他研究”的，請不要使用這些血清標本。前瞻性研究的受試者不符合免除知情同意。,免除知情同意簽字,第一種情況：當一份簽了字的知情同意書會對受試者的隱私構(gòu)成不正當?shù)耐{聯(lián)系受試者真實身份和研究的唯一記錄是知情同意文件，并且主要風險就來自于破壞機密。在這種情況下，應(yīng)該遵循每一位受試者本人的意愿是否簽署書面知情同意文件,免除知情同意簽字,第二種情況：研究對受試者不大于最小風險并且如

28、果脫離“研究”的背景，相同情況下的行為或程序不要求簽署書面知情同意例如，群體訪談研究，郵件、電話調(diào)查或者訪談,多中心研究,,同一時間，不同地區(qū)，按照統(tǒng)一的方案實施研究研究方案因為地區(qū)、人種不同，存在某些不合理性,特 點,一項評價NSAIDs胃腸道安全性的研究以雙氯芬酸為陽性對照藥物 75mg/bid，po。 連續(xù)用藥3個月。中國藥典規(guī)定最大劑量為 150mg/d, 取得療效后減少至最低有效劑量中西方人群存在

29、差異,實 例,種族差異雙重標準問題因為法律法規(guī)不同，有些條文不適合中國，或者是一紙空文,存在的倫理學問題,注意事項,國民健康優(yōu)先是本國常見病、多發(fā)病研究成果的可及性之前的商業(yè)談判受益最大化注意“雙重標準”的問題,隱私與保密,,隱私與保密,隱私：受試者 —— 不公開信息的權(quán)利保密：研究者 —— 保護信息不公開的責任,泄露隱私的可能后果,在申請醫(yī)療保險和就業(yè)時受到歧視導致法律訴訟經(jīng)濟損失威脅和影響私人關(guān)系限制個

30、人自由和選擇身心的巨大傷害,數(shù)據(jù)安全措施,CRF使用受試者代碼生物學標本的編碼/匿名化處理限制接觸編碼表的人員嚴格保管研究資料，如櫥柜、鎖、鑰匙電腦設(shè)置密碼，網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)設(shè)置密碼查閱研究資料的規(guī)定公安機關(guān)、司法部門的“Certificate of Confidentiality”,Off－label 用藥,,off-label用藥研究的意義,什么是off-label用藥研究？藥廠發(fā)起的，應(yīng)該按照增加適應(yīng)證進行報批和實施of

31、f-label研究有利于促進醫(yī)學科學的發(fā)展off-label研究同樣存在風險,off-label研究注意事項,僅限于pilot研究國外已經(jīng)列入適應(yīng)證國外、國內(nèi)有類似的研究可供借鑒患者治療需要風險/受益比可被接受應(yīng)該充分知情同意及時報告SAE，及時總結(jié)。加強持續(xù)審查,醫(yī)療新技術(shù)開展,,衛(wèi)生部“醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法”,第一類醫(yī)療技術(shù)：安全性、有效性確切，醫(yī)療機構(gòu)通過常規(guī)管理在臨床應(yīng)用中能夠確保其安全性、有效性的技術(shù),衛(wèi)生

32、部“醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法”,第二類醫(yī)療技術(shù)：安全性、有效性確切，涉及一定倫理問題或者風險較高，衛(wèi)生行政部門應(yīng)當加以控制管理的醫(yī)療技術(shù),衛(wèi)生部“醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法”,第三類醫(yī)療技術(shù)：指具有下列情形之一，需要衛(wèi)生行政部門加以嚴格控制管理的醫(yī)療技術(shù)：涉及重大倫理問題高風險安全性、有效性尚需規(guī)范的臨床試驗進一步驗證需要使用稀缺資源衛(wèi)生部規(guī)定的其他需要特殊管理的醫(yī)療技術(shù),衛(wèi)生部“醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法”,涉及重大倫理問題，安

33、全性、有效性尚需經(jīng)規(guī)范的臨床試驗研究進一步驗證的醫(yī)療技術(shù)：克隆治療技術(shù)、自體干細胞和免疫細胞治療技術(shù)、基因治療技術(shù)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)戒毒、立體定向手術(shù)治療精神病技術(shù)、異基因干細胞移植技術(shù)、瘤苗治療技術(shù)等,衛(wèi)生部“醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法”,風險性高，安全性、有效性尚需驗證或者安全性、有效性確切的醫(yī)療技術(shù)：利用粒子發(fā)生裝置等大型儀器設(shè)備實施毀損式治療技術(shù)，放射性粒子植入治療技術(shù)，腫瘤熱療治療技術(shù)，腫瘤冷凍治療技術(shù)，組織、細胞移植技術(shù)，人工