結核病及抗結核藥物

1、結核病及抗結核藥物,東莞市中堂醫(yī)院藥劑科袁志威,一、結核病,結核病的防治認識結核分支桿菌結核病在人群中的傳播發(fā)病機制病理轉變臨床癥狀,結核病的分型各種檢查并發(fā)癥對癥治療預防措施卡介苗及其作用機制,結核病的防治認識（動畫視頻）,http://v.youku.com/v_show/id_XNTYwMTM2MDY4.html?from=s1.8-1-1.2,結核分枝桿菌,結核分枝桿菌，是引起結核病的病原菌。可侵犯全身各器

2、官，以肺結核最為多見。分型：人型、牛型、鼠型、非洲型該菌屬無鞭毛、無芽胞、不產生內、外毒素，其致病性與菌體成分有關。引起的疾病都呈慢性，并伴有肉芽腫。滅菌方法：加熱或紫外線，高壓蒸汽（120℃）30min,多形態(tài)抵抗力強（對外界環(huán)境抵抗力強，生存能力強）生長緩慢無運動性（寄生在未激活的巨噬細胞內，自我復制）抗酸性（抗酸染色法）結構復雜,傳染源:排菌病人 （主要是痰檢陽性菌）傳播途徑:飛沫傳播

3、易感人群：嬰幼兒、老年人、HIV感染者、免疫抑制劑使用者、慢性疾病患者、糖尿病患者，以及生活貧窮、居住擁擠、營養(yǎng)不良人群，新移民，塵肺和與傳染性肺結核患者密切接觸者。傳染性：化療2周細菌負荷即減 至原有菌量的5%發(fā)病率：人體感染結核菌后不一定發(fā)病，當?shù)挚沽档突蚣毎閷У淖儜B(tài)反應增高時，才可能引起臨床發(fā)病。若 能及時診斷，并予合理治療，大多可獲臨床痊愈。,結核病在人群中的傳播,,發(fā)病機制,①

4、宿主反應及生物學過程②淋巴細胞免疫（CMI） 遲發(fā)型過敏反應（DTH） ※結核菌核糖體RNA能激發(fā)CMI，而結核蛋白及脂質能引起DTH。當菌量少，毒力低或感染早期，表現(xiàn)為CMI為主，CMI通過激活巨噬細胞來殺滅細胞內吞噬的結核菌。同時，輕度的DTH則通過殺死含菌而未被激活的巨噬細胞及改變其鄰近的細胞組織，以消除對細菌生長有利的細胞內環(huán)境。當菌量大，毒性強或感染后期，表現(xiàn)劇烈的DTH為主，則造成組織潰爛、壞死液化和空洞形

5、成，已被吞噬的結核菌釋放至細胞外，取得養(yǎng)料，從而進行復制和增殖，并引起播散?？傮w上DTH的免疫損傷超過免疫保護作用。,病理轉變,1.滲出型病變：組織充血、水腫、壞死液化，形成新的細菌養(yǎng)殖場；2.增生型病變：由巨噬細胞轉化來的類上皮細胞成層排列包繞，形成結核結節(jié)；結核性肉芽腫；3.干酪樣壞死：惡化的表現(xiàn)，死灶可多年不變，菌量少，較穩(wěn)定，但免疫力低時，可重新活動。特點：破壞修復同時進行，三種變化多同時存在，可相互轉化，吸收愈合慢，

6、多反復惡化，播散。,臨床表現(xiàn),一．癥狀(20%的活動性肺結核病人可以無癥狀或僅有輕微癥狀),典型者 全身癥狀：發(fā)熱(低熱)、疲乏、消瘦、盜汗等。 呼吸系統(tǒng)癥狀：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困難。 二．體征 取決于病變性質、部位、病變范圍、病程長短、病情嚴重程度的不同而可有不同的體征。,臨床表現(xiàn),三、特殊表現(xiàn)(一)變態(tài)反應性表現(xiàn):亦稱結核風濕性,多見于青少年女性,臨床表現(xiàn)類似風濕熱,如多

7、發(fā)性關節(jié)痛及關節(jié)炎伴皮膚損害、低熱,但水楊酸制劑治療無效.(二)無反應性結核病:亦稱結核性敗血癥,是一種嚴重網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)結核病.(三)少見實驗室表現(xiàn):可表現(xiàn)為貧血,粒細胞減少或三系減少,類白血病反應,肝功能損害,電解質異常等.,各種檢查,一般檢查：血常規(guī)，觀察白細胞與紅細胞數(shù)量，血沉速度。病原體檢查：痰檢、分離培養(yǎng)、特異性核酸檢測。免疫學檢測：結核菌素皮試（PPD）、血清分析影像學診斷：X射線、CT。內鏡檢查：包括支氣管鏡、

8、胸腔鏡、電子腸鏡、腹腔鏡、膀胱鏡等，對某些結核病可提供病原學和病理學診斷；活體組織檢查：對不排菌的肺結核以及與外界不相通的臟器結核病，如淋巴結、骨、關節(jié)、肝、脾等，可通過活體組織來進行病原學和病理學診斷。,14,,1、原發(fā)型肺結核,3、浸潤型肺結核,5、其他肺外結核,4、慢性纖維 空洞型肺結核,2、血行播散型肺結核,結核病的分型,6、結核型胸膜炎,原發(fā)型肺結核:（初次感染）,多發(fā)生在上葉底部、中葉（肺門）或下葉上部,

9、引起淋巴管炎和淋巴結炎，可發(fā)生干酪性壞死，多見于兒童及邊遠山區(qū)農村初次進入城市的成人。,血行播散性肺結核,多由原發(fā)性肺結核發(fā)展而來，成人則更多見繼發(fā)于肺或肺外結核病灶潰破到血管引起;起病急,有全身毒血癥狀。在人體免疫力較強，小量結核菌分批進入肺部時，則形成亞急性或慢性血行播散性肺結核。,繼發(fā)型肺結核,（再次感染，病灶新老并存，多形態(tài)病灶） 浸潤性肺結核 最常見的成人繼發(fā)性肺結核。結核球和干酪性肺炎屬于此型。最初為炎癥浸潤，中心有

10、干酪壞死，周圍有滲出性周圍炎，因機體免疫力和變態(tài)反應，細菌數(shù)量和毒力不同，所致病變范圍、病理改變、病變表現(xiàn)與發(fā)展各異。,,,浸潤型肺結核,干酪性肺炎,結核球,纖維空洞型肺結核,繼發(fā)性肺結核的晚期類型。一般不易完全治愈，也是結核病的主要傳染源。多為發(fā)現(xiàn)過遲或治療不當。結核菌產生耐藥而持續(xù)排菌，空洞長期不能閉合，空洞壁逐漸變厚，病灶出現(xiàn)廣泛纖維化。長期反復發(fā)展可合并肺氣腫、慢性肺源性心臟病等。,,慢性纖維空洞型肺結核,結核性胸膜炎,,肺外結

11、核,骨結核、結核性腦膜炎、腎結核、腸結核、皮膚結核、生殖器官結核等。,并發(fā)癥,肺結核可并發(fā)氣胸、膿氣胸、支氣管擴張、肺不張和肺源性心臟病等；結核性腦膜炎可并發(fā)腦疝、癲癇等；結核性心包炎可有心包縮窄、循環(huán)障礙等；腸結核可并發(fā)腸粘連、腸梗阻及腸出血等；生殖系統(tǒng)結核可并發(fā)不孕、不育等。,對癥治療,中毒癥狀：重者臥床休息咳嗽：噴托維林、土根散、可待因等高熱：急性粟粒型肺結核合并漿膜滲出伴嚴重毒血癥狀，在有效抗結核治療的同時，糖皮質激

12、素有助于改善癥狀、促進滲出液吸收，減少粘連?？┭ㄖ滤涝颍耗I上腺色腙、垂體后葉素、凝血酶、去甲腎上腺素胸痛：糖皮質激素對已形成的胸膜增厚及粘連并無作用。臥床休息，避免多過運動。失眠及盜汗者：給予心理輔導，增加營養(yǎng)及維生素，中藥輔助治療。,結核病的預防措施,全程督導化療方案主要控制傳染源（及時發(fā)現(xiàn)并治療）抓好化療及卡介苗接種,歸口管理。注意鍛煉身體，提高自身抵抗力預防性化療適用于高危人群 INH 300

13、mg/d 6-9月，或INH+RFP3月。,卡介苗,是用于預防結核病的疫苗，使用活的無毒牛型結核桿菌制成。接種人體后通過引起輕微感染而產生對人型結核桿菌的免疫力。牛型結核桿菌在特殊的人工培養(yǎng)基上，經(jīng)數(shù)年的傳代，喪失對人類的致病能力，但仍保持有足夠高的免疫原性，成為可在一定程度上預防結核的疫苗，對于預防結核性腦膜炎和血行播散性結核有效?？ń槊缬?921年首次用于免疫人群。是目前使用的疫苗中最古老的疫苗,卡介苗是目前唯一的結核疫苗。

14、,卡介苗的作用機制,少量無毒牛型結核菌→T淋巴細胞致敏→增生、繁殖、釋放淋巴因子→激活巨噬細胞→巨噬細胞聚集到結核菌入侵部位→包圍、殺滅、吞噬結核菌→ T淋巴細胞轉變?yōu)槊庖哂洃浖毎缃Y核菌再次入侵重復上述過程（快、強烈）,二、抗結核藥物,各種抗結核藥物抗結核藥物的發(fā)展史研發(fā)中的新藥物各代表藥的藥物學化療生物學機制,化療原則標準化療方案耐藥肺結核化療效果考核指標藥物治療不合理藥物服用方法,抗結核藥物,一線抗結核藥物：

15、異煙肼（H）利福平（R）利福噴?。↙）吡嗪酰胺（Z）乙胺丁醇（E）鏈霉素（S）特點：療效好而副作用少，是治療各種結核病的首選藥。,抗結核藥物,二線抗結核藥物：注射劑：卡那霉素、卷曲霉素氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、司帕沙星口服類：乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸鈉、環(huán)絲氨酸療效不肯定類：阿奇霉素、克拉霉素、氨芐西林克拉維酸復合制劑、氯法齊明等特點：療效差，副作用大，不宜長期用藥，

16、多用于一線藥物無效的復治患者。,抗結核藥物發(fā)展史,1882年-----發(fā)現(xiàn)結核桿菌，第一個里程碑1895年-----發(fā)現(xiàn)X射線，為以后結核病的影像學診斷打下了基礎1897年-----證實了肺結核主要傳播途徑為呼吸道的排出微滴核，即飛沫傳播1921年-----卡介苗現(xiàn)世，第二個里程碑1925年-----從痰中分離培養(yǎng)結核菌成功1944年-----發(fā)現(xiàn)第一個治療結核病的藥物，鏈霉素1946年-----合成對氨基水楊酸鈉和氨苯硫脲

17、1947年-----世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布主管全球結核病控制1950年-----發(fā)現(xiàn)紫霉素1952年-----發(fā)現(xiàn)異煙肼，合成吡嗪酰胺，開辟了化療新紀元，第三個里程碑1956年-----合成乙硫異煙胺和丙硫異煙胺1958年-----發(fā)現(xiàn)卡那霉素,抗結核藥物發(fā)展史,1959年-----為不住院病人采取直接監(jiān)視的化療方法（DOTS）1961年-----發(fā)明乙胺丁醇1962年-----發(fā)明卷曲霉素1966年-----對利福

18、霉素進行了結構改造，合成利福平。繼而利福噴汀和利福定現(xiàn)世1970年-----WHO提出依靠政府力量，推動全球控制結核病工作進入了新紀元，成為了第四個里程碑1971年-----以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺為主要的藥物療程方案，把療程由18~24個月縮短了6個月。1991年-----WHO向全球推行了6個月短程化療。第五個里程碑1993年-----WHO發(fā)起結核病緊急狀態(tài)1995年-----WHO升級DTOS對策，即全程督導下的短程

19、化療1996年-----推行3.24世界結核病日,在路上的抗結核新藥物,,抗結核藥物的服用方法,利福平的正確用藥方法必須在餐前2小時空腹頓服。空腹狀態(tài)利于藥物最大限度的吸收。有研究結果表明，空腹口服利福平的吸收迅速，1～2小時即可達高峰血濃度，有效血濃度維持6小時；而用牛奶、麥乳精沖服利福平者，服藥后1～2小時利福平的血藥濃度近乎于0，延長至6小時才出現(xiàn)較低的高峰血濃度，而且維持時間并不延長，這將大大影響利福平的治療效果，當然利福平也

20、應避免與豆?jié){、米湯同服。 （用藥2周后，t1/2為2小時）異煙肼為水溶性制劑，藥物口服后主要在小腸以擴散方式透過粘膜而吸收。因此，異煙肼適宜空腹服用，為提高血藥濃度，以一日量一次頓服為佳，并應避免與制酸藥同時服用。 吡嗪酰胺以空腹頓服為佳?？崭狗眠拎乎０返难帩舛确逯蹈哂谶M食者，達峰時間明顯延遲，兩者的吸收總量無差別。但鑒于該藥可引起不同程度的胃腸道反應，不能適應者可考慮分次服用。 乙胺丁醇在口服后75～80%經(jīng)胃腸道吸收

21、，進食者對吸收及血濃度的影響較小。 與其他抗結核藥物一起服用。,,A 不斷繁殖,B 細胞內菌 （酸性抑制）,C 偶然繁殖,D 休眠菌,,,,異煙肼、利福平、鏈霉素,吡嗪酰胺,利福平,,菌種分類：A菌群：快速繁殖，巨噬細胞外、空洞干酪液化B菌群：半靜止，巨噬細胞內酸性環(huán)境、空洞比壞死組織C菌群：半靜止半繁殖，突然短暫間歇生長 D菌群：休眠,化療治療的生物學機制,化

22、療原則,原則為早期、規(guī)則、全程、聯(lián)合、適量。整個化療分為強化和鞏固兩個階段 早期: 早期殺菌、減少傳染性 規(guī)律: 防止耐藥菌的產生 全程: 提高治愈率、減少復發(fā)率 聯(lián)合: 提高療效、交叉殺菌防止耐藥菌的產生 適量: 保證療效 、減少毒副反應針對初治、復治、MDR-TB的治療有不同的推薦方案,初治（涂陽或涂陰）方案 短程6個月，常規(guī)12個月① 每日用藥方案：2HRZE/4HR②間歇用藥方案：2H3R

23、3Z3E3/4H3R3 復治涂陽方案 短程9個月，常規(guī)18個月①每日用藥方案： 2HRZSE/6～10HRE ②間歇用藥方案：2H3R3Z3S3E3/6 ～ 10H3R3E32HRZE/4HR：2個月強化期（異煙肼H+利福平R+乙胺丁醇Z+吡嗪酰胺E）/4個月鞏固期（異煙肼H+利福平R）,標準化學治療方案,化療效果考核指標,①對于痰菌陽性的肺結核病人，在完成預定的療程，最后2個月連續(xù)痰菌陰性，即為陰轉治

24、愈。②對于痰菌陰性肺結核病人，在完成預定的療程，痰菌仍然陰性者，為滿療程治愈。③對于痰菌連續(xù)陰性(或連續(xù)陰轉)，病變全部吸收或無活動性，空洞閉合達半年以上者；如殘留空洞，則需滿療程停藥后，痰菌連續(xù)陰轉達一年以上者，為臨床治愈。④對于臨床治愈的肺結核病人，經(jīng)2年觀察X線無改變，痰菌持續(xù)陰性，即為痊愈。,抗結核藥物治療不合理,一、化療方案不合理，既無聯(lián)合應用，又無合理劑量，用藥療程未滿。二、不按時用藥，經(jīng)常性漏服也是耐藥菌產生的原因

25、。三、過早停止用藥。四、藥物毒副反應，肝功能不全或其它，不得不停藥，或只能用一種，那么耐藥性就有可能發(fā)生。 五、原發(fā)耐藥菌感染，未經(jīng)藥敏試驗，盲目用藥，由于結核菌對藥物的原發(fā)耐藥而造成治療的失敗。 六、非典型分枝桿菌感染，常用抗癆藥物往往效果很差或無效。 七、服用方法不正確，降低了化療效果。,耐藥結核病,原因:不規(guī)律、不合理用藥和無任何管理措施。 解決方法：采用DOTS使新發(fā)現(xiàn)初治涂陽患者達到高治愈率 （全程督導下的短程化