臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析要點(diǎn)

1、53臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析要點(diǎn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析要點(diǎn)531分析對(duì)象的數(shù)據(jù)集分析對(duì)象的數(shù)據(jù)集5311全樣本分析（Fullanalysisset）計(jì)劃治療原則（intentiontotreat）是指主要分析應(yīng)當(dāng)包括所有進(jìn)入隨機(jī)化的遵循這一原則需要對(duì)所有隨機(jī)受試者完成隨訪得到試驗(yàn)結(jié)果。由于各種理由，這在實(shí)際上是難以達(dá)到的，因此，全樣本分析是盡可能接近于包括所有隨機(jī)受試者，在分析中保留最初的隨機(jī)化對(duì)于防止偏差和提供安全的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)基礎(chǔ)很重要。在許多場(chǎng)合，

2、它提供的對(duì)治療效果的估算很可能反映了以后的實(shí)際觀察結(jié)果。從分析中剔除已隨機(jī)受試者的情況不多：包括不符合重要入選標(biāo)準(zhǔn)，一次也沒(méi)有用藥，隨機(jī)化后沒(méi)有任何數(shù)據(jù)。從分析中剔除不符合入選條件受試者必須不致引起偏差：入選標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)定是在隨機(jī)化之后；違反合格標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)是完全客觀的；所有受試者都受到同樣的合格性調(diào)查；各組實(shí)行同樣的入選標(biāo)準(zhǔn)，凡違反者均被排除。5312遵循研究設(shè)計(jì)對(duì)象（PerProtocolSet）“PerProtocol“對(duì)象組，有時(shí)稱之

3、為“有效病例“、“有效樣本“或“可評(píng)價(jià)受試者樣本；定義為全部分析樣本中較好遵循設(shè)計(jì)書(shū)的一個(gè)受試者亞組：完成預(yù)先說(shuō)明的確定治療方案暴露。得到主要變量的測(cè)定數(shù)據(jù)。沒(méi)有違反包括入選標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的重要試驗(yàn)設(shè)計(jì)。從“有效受試者“組中剔除受試者的精確理由應(yīng)當(dāng)在揭盲前就充分限定并有文件記載。為得到“有效受試者“而排除對(duì)象的原因和其他一些違反研究設(shè)計(jì)的問(wèn)題，包括對(duì)象分配錯(cuò)誤、試驗(yàn)中使用了試驗(yàn)方案規(guī)定不能用的藥物、依從性差、出組和數(shù)據(jù)缺失等，應(yīng)當(dāng)在不同治療組

4、之間對(duì)其類型、發(fā)生頻率和發(fā)生時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。5313不同的分析（受試者）組的作用在驗(yàn)證性試驗(yàn)中，通常進(jìn)行全樣本和“有效受試者“兩種分析。這樣可以對(duì)兩者之間的任何差別進(jìn)行明白的討論和解釋。有時(shí)候可能需要計(jì)劃進(jìn)一步探究結(jié)論對(duì)于選擇分析受試者組的敏感程度。兩種分析得到基本一致的結(jié)論時(shí)，治療結(jié)果的可信度增加。但是要記住，需要quot有效受試者“中排除相當(dāng)數(shù)量受試者會(huì)對(duì)試驗(yàn)的總有效性留下疑點(diǎn)。在優(yōu)越性（Superiitytrial，證明新藥比標(biāo)準(zhǔn)對(duì)

5、照藥物優(yōu)越）試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)或不差于（non－inferiitytrial，確證新產(chǎn)品與對(duì)照藥物相當(dāng)）試驗(yàn)中，這兩種分析有不同的作用。在優(yōu)越性試驗(yàn)中，全樣本分析用于主要的分析可以避免“有效受試者“分析對(duì)療效的過(guò)于樂(lè)觀的估算；全樣本分析所包括的不依從受試者一般會(huì)縮小所估算的治療作用。但是，在等效性或不差于試驗(yàn)中使用全樣本分析通常是不謹(jǐn)慎的，對(duì)其意義應(yīng)當(dāng)非常仔細(xì)考慮。532缺失值和線外值（包括異常值）缺失值和線外值（包括異常值）缺失值代表臨

6、床試驗(yàn)中一個(gè)潛在的偏差來(lái)源。因此，在實(shí)施臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)當(dāng)盡最大努力符合試驗(yàn)方案對(duì)于數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)管理的要求。對(duì)于缺失值并沒(méi)有通用的處理辦法，但只要處理方法合理，特別是如果處理缺失值方法在試驗(yàn)方案中預(yù)先寫(xiě)明，則不會(huì)影響試驗(yàn)的有效性。當(dāng)缺失值數(shù)目較大時(shí)，要考慮分析結(jié)果對(duì)于處理缺失值方法的敏感程度。線外值（包括異常值）的統(tǒng)計(jì)學(xué)定義在某種程度上帶有隨意性。除了顯著性檢驗(yàn)只告訴我們一個(gè)治療比另一個(gè)好的證據(jù)的強(qiáng)度，并沒(méi)有告訴我們好多少。因此，顯著性檢

7、驗(yàn)并不是分析的終結(jié)，還應(yīng)運(yùn)用統(tǒng)計(jì)估算方法，如可信限估算治療改善的量。計(jì)算可信限時(shí)，應(yīng)注意被分析變量的統(tǒng)計(jì)分布；標(biāo)準(zhǔn)誤和可信限的計(jì)算方法應(yīng)該寫(xiě)明。記住必須提供治療效應(yīng)大小的統(tǒng)計(jì)估算、顯著性水平和可信區(qū)間。100（1－α）％可信區(qū)間，正態(tài)分布估算值可表示為估算值Nα2SE，估算值（N1α2SE）；差值如呈t分布時(shí)，可表示為x1x2（t1α2SEdiff），x1x2（t1α2SEdiff）等。53.3.4對(duì)象的基線水平的組間比較對(duì)象的基線水平

8、的組間比較對(duì)治療組的療效評(píng)價(jià)只有當(dāng)各組受試者的基線特征具有可比性時(shí)才是有效的。通常，隨機(jī)化可以提供充分的可比性。但是，隨機(jī)化并不能絕對(duì)保證可比性。有時(shí)候組間的基線水平可能會(huì)有差異。這種差異對(duì)治療比較的影響應(yīng)當(dāng)采用其他程序消除。535調(diào)節(jié)顯著性和可信限水平調(diào)節(jié)顯著性和可信限水平許多情況都可能產(chǎn)生多重性：例如多個(gè)終點(diǎn)主要變量（如血壓記錄臥位或坐位的收縮壓和舒張壓；心肌梗死預(yù)防試驗(yàn)中的各種原因死亡率和心肌梗死發(fā)病率），治療的多重比較（幾個(gè)治療

9、組間比較或試驗(yàn)藥物的幾個(gè)劑量組），及不同時(shí)間點(diǎn)的多次測(cè)定和中期分析等。存在多重性時(shí)，檢驗(yàn)主要假設(shè)的次數(shù)增加，產(chǎn)生I類錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)就會(huì)變大。分析數(shù)據(jù)時(shí)可能有必要對(duì)五類錯(cuò)誤進(jìn)行控制和調(diào)節(jié)。首先，最好能避免或減少多重性的產(chǎn)生，如從多個(gè)主要變量中鑒別出關(guān)鍵的主要變量（如血壓記錄取臥位舒張壓為主要變量；心肌梗死預(yù)防試驗(yàn)取死亡率為主要變量）；對(duì)反復(fù)測(cè)定則采用一個(gè)綜合測(cè)量指標(biāo)如“曲線下面積“。多重比較的常用統(tǒng)計(jì)方法有Bonferroni方法、Holm法

10、和Hochberg方法。Bonferroni方法是一個(gè)保守的方法，對(duì)于成對(duì)比較，它調(diào)節(jié)P值以控制總的I類誤差率。Hochberg方法比另兩種方法更有效，它只需控制最大的P值小于顯著性水平。多個(gè)終點(diǎn)的α調(diào)節(jié)用Bonferroni方法和Hochberg方法。536亞組、相互作用和協(xié)變量亞組、相互作用和協(xié)變量除了治療以外，主要變量常與其他影響系統(tǒng)相關(guān)。主要變量可能與協(xié)變量如年齡和性別有關(guān)；或在受試者亞組之間可能存在差異，如多中心試驗(yàn)中在不同中

11、心接受治療。在某些情況下，調(diào)節(jié)協(xié)變量影響或亞組效應(yīng)是所計(jì)劃的分析的一個(gè)必要部分。要特別注意中心的影響和主要變量的基線測(cè)量值的作用。不要在主分析中對(duì)隨機(jī)化以后測(cè)定的協(xié)變量進(jìn)行調(diào)節(jié)，因?yàn)檫@些測(cè)定可能受治療的影響。此外，治療效果本身也可能隨亞組或協(xié)變量改變。療效可能隨年齡而下降，或在具有某一特殊預(yù)后因子的受試者中增大。這類相互作用在某些情況下是可以預(yù)見(jiàn)的，或具有特殊的意義（如老年病學(xué)），因此，一個(gè)亞組分析或包括相互作用項(xiàng)的統(tǒng)計(jì)模型是所計(jì)劃的驗(yàn)

12、證性分析的一個(gè)部分。對(duì)于定量反應(yīng)變量，多元回歸是最常用的統(tǒng)計(jì)調(diào)節(jié)方法，有時(shí)也稱協(xié)方差分析。對(duì)于定性反應(yīng)，可以應(yīng)用多元Lgistic模型。537評(píng)價(jià)安全性和耐受性評(píng)價(jià)安全性和耐受性5371評(píng)價(jià)范圍一個(gè)藥物的有用性總是在風(fēng)險(xiǎn)和效益之間的平衡。在所有臨床試驗(yàn)中，安全性和耐受性評(píng)價(jià)是重要內(nèi)容之一。在臨床研究早期階段，這類評(píng)價(jià)帶有探索性，僅注意毒性的表達(dá)方式；在較后階段，則是在大樣本對(duì)象中更全面地確定藥物的安全性和耐受性特征。后期的對(duì)照臨床試驗(yàn)是