慢乙肝特殊人群抗病毒治療

1、慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治療,陸瑋婷,慢性乙型肝炎的特殊患者,HBV相關的失代償期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝細胞癌患者；處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊娠患者；合并其他疾病狀態(tài)的患者：合并其他病毒感染、合并腎臟疾病、合并自身免疫性甲狀腺功能異常以及需接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療的患者；,慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治療,HBV相關失代償肝硬化、肝衰竭、肝移植以及肝細胞癌患者的治療,HBV相關失

2、代償肝硬化患者,定義：Child-Pugh分級B/C級肝硬化患者抗病毒指征：HBV DNA 高于檢測下限治療療程：較長，終生治療藥物：核苷（酸）類似物：LAM、ADV、LdT與ETV 不建議應用IFN：普通IFN與Peg-IFN,不推薦IFN用于失代償肝硬化患者,Lok ASF. Hepatology. 2009.,LdT與LAM用于失代償肝硬化患者,目的評估替比夫定vs拉米夫定治療失代償性肝

3、硬化患者的臨床和病毒學療效,,,,,,雙盲治療,Days -35 to -4,52 周 104 周,共隨訪4個月,拉米夫定 100 mg + 安慰劑,替比夫定600 mg + 安慰劑,篩選,n = 116,n = 116,,,,,,,Preliminary analysis – confidential - Data on file,LdT與LAM用于失代償肝硬化患者,195例患者治

4、療104周,Preliminary analysis – confidential - Data on file,<300copies/mL,<4 log10copies/mL,p=0.615,p=0.6866,p=0.7291,p=0.4753,ETV與ADV用于失代償肝硬化患者,2009.AASLD. Poster 048,ETV與ADV用于失代償肝硬化患者,ETV與ADV用于失代償肝硬化患者,2009.AASLD. P

5、oster 048,ETV與ADV用于失代償肝硬化患者,2009.AASLD. Poster 048,HBV相關失代償肝硬化患者,定義：Child-Pugh分級B/C級肝硬化患者抗病毒指證：HBV DNA 高于檢測下限治療療程：較長，終生治療藥物：核苷（酸）類似物：LAM、ADV、LdT與ETV不建議應用IFN：普通IFN與Peg-IFN需要注意的問題：耐藥，監(jiān)測腎功能，肌酸激酶與乳酸酸中毒情況,HBV相關肝衰竭患者的治療,核苷

6、（酸）類似物用于急性、亞急性肝衰竭患者：指征：HBaAg陽性或HBV DNA陽性抗病毒治療應持續(xù)至HBsAg血清學轉換建議應用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物核苷（酸）類似物用于慢加急性、慢性肝衰竭HBV DNA陽性即可考慮抗病毒治療需肝移植患者：HBsAg或HBV DNA陽性建議應用抑制病毒迅速的核苷（酸）類似物,HBV相關肝移植患者的治療,APASL指南 肝移植前治療建議,在所有列為移植對象并已經(jīng)檢測到HBV DNA

7、相關性患者應在肝移植前開始核苷（酸）類似物治療 這可以挽救需要肝臟移植的患者并減少移植后復發(fā),APASL指南 肝移植前治療建議,拉米夫定加低劑量免疫球蛋白（400-800 u，肌注/天，共一周，隨后每月用400-800 u 長期維持）可安全有效地預防HBV再感染可以考慮拉米夫定+阿德福韋酯預防性治療肝移植后至少12個月后，用阿德福韋酯替代免疫球蛋白可提供高度安全及有效的預防肝移植后至少12月后，只有低危患者

8、才能考慮換成拉米夫定單藥治療,原發(fā)性肝癌患者抗病毒治療,HBV相關HCC患者抗病毒治療應綜合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案抗病毒治療首選IFN不能耐受患者選NA,原發(fā)性肝癌患者應用干擾素治療后降低患者2年病死率,Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009,620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝細胞癌患者采用治愈性治療,P<0.001,2年病死率比較（

9、29.6%﹠45.0%）,,原發(fā)性肝癌患者應用干擾素治療后降低腫瘤復發(fā)率,Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009,620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝硬化患者采用治愈性治療,P=0.013,腫瘤復發(fā)率比較（57.9%﹠65.8%）,,小結1,處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊娠患者的治療,老年慢性乙型肝炎患者,兒童患者的治療,FDA推薦治療：普通IFN-α（2-17歲）、LAM

10、（2-17歲）與ADV（12-17歲） IFN-α推薦劑量為每周3次，每次6 MIU/m2體表面積，最大可達每次10 MIU/m2體表面積 LAM推薦劑量為3 mg/（kg·d），最大劑量為100 mg/d ADV治療年齡12-17歲兒童患者的推薦劑量與用法與成年患者相同,IFN治療兒童肝炎患者,張鴻飛. 臨床肝膽病雜志. 2004,,兒童患者-LAM,入選標準: 1. HBsAg陽性>6個月

11、 2. HBeAg（+），抗HBe（-） 3. ALT>1.3 ULN 4. HBV DNA> 0.7meq/ml,Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002,兒童患者-LAM,療效指標： 1. 主要療效指標： 病毒學應答：HBV DNA低于檢測下限并HBeAg（-） 2. 次要療效指標：

12、 HBeAg血清學轉換，HBV DNA低于檢測下限，ALT復常,Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002,兒童患者-ADV,1. 入組： age: 2-18. HBsAg（+），HBeAg（+）， HBV DNA> 5 log, ALT> 1.5ULN, 肌酐清除率> 80ml/mi

13、n.2. 設計：安慰劑對照 2~7歲：0.3mg/kg/d 7~12歲：0.25mg/kg/d 雙盲治療48周 12~18歲：10mg/d3. 療效指標：主要療效指標：HBV DNA< 3log 并ALT復常.,,Maureen MJ, et al. Hepatology. 2008,,兒童患者-ADV,RCT研

14、究，173例患者達到主要治療終點患者比率,Maureen MJ, et al. Hepatology. 2008,,妊娠患者的抗病毒治療,應盡可能在妊娠前完成抗病毒治療（在孕前6個月），處于孕期的慢性乙型肝炎患者進行抗病毒治療要考慮抗病毒藥物的妊娠安全性這一難題 意外妊娠患者的抗病毒治療：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，根據(jù)患者所應用的抗病毒藥物而采取不同的處理措施 IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠。

15、 LAM: 患者充分溝通下，繼續(xù)應用 LdT：繼續(xù)抗病毒治療 ADV、ETV：換用LAM或LdT,Tran TT, et al. Cleve Clin J Med, 2009,妊娠患者,,www.apregistry.com Antiretroviral Pregnancy RegistryReport 2008: 1989.1.1~2008.7.31母親妊娠前三個月應用LAM出生的嬰兒2784

16、例：3.1%出生缺陷率 與正常人群無差異母親妊娠期間應用替諾福韋酯（往往同時應用其他抗病毒藥物）出生的嬰兒800例：未見先天發(fā)育異常發(fā)生率增加.母親的產程第一階段后應用替比夫定的新生兒先天性異常率（2.6%）與CDC報告的一般人群（2.72%）相似。,妊娠患者,妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療： 1. 對于ALT輕度升高的妊娠期患者可密切觀察或暫給予保肝對癥治療，待分娩后再進行抗病毒治療。 2. 對肝臟病變較重的

17、妊娠期患者，在與患者充分協(xié)商并簽署知情同意后，可考慮應用抗病毒治療。對于此類患者可考慮應用LAM進行抗病毒治療。,妊娠患者-HBV感染的垂直傳播阻斷,1.妊娠患者血清HBV DNA載量是關鍵。2.免疫阻斷失敗的患者中約90%母親為HBeAg陽性3.有效的抗病毒治療可以顯著降低HBV垂直傳播的發(fā)生率 ： 主要證據(jù)來源于LAM與LdT,妊娠患者- LAM用于垂直傳播阻斷,1. 入組：孕齡26～30周，HBsAg+，HBV

18、DNA>1000MEq/ml (1Meq/ml≈6log 拷貝/ml)2. 試驗設計： 組1. 孕30周至分娩后4周 LAM+HBIG+Vaccine（56例） 組2. 孕30周至分娩后4周 安慰劑+HBIG+Vaccine（59例） 組3. 孕30周至分娩后4周 LAM+Vaccine（26例）3. 主要治療終點：嬰兒52周HBsAg情況,Wu XM, et al. J

19、Viral Hepat . 2009,妊娠患者- LAM用于垂直傳播阻斷,Wu XM, et al. J Viral Hepat . 2009,妊娠患者- LdT用于垂直傳播阻斷,入選：HBsAg+，HBV DNA> 7log 拷貝/ml.入組：LdT組：孕28-32周至分娩后4周LdT + HBIG +Vaccine（31例） 未用藥組：HBIG +Vac

20、cine（30例）主要療效指標：7月齡HBsAg陽性率,張麗菊,等. 中華肝臟病雜志. 2009.,高病毒載量孕婦孕末期應用替比夫定，能有效降低胎兒HBV垂直傳播風險,HBV DNA水平,31患者孕28-32周之間服替比夫定，每次600毫克，每天一次至分娩后30天，30例對照組患者不服用抗病毒藥物。觀察兩組母體HBV DNA水平的變化情況和新生兒HBsAg的陽性率。,7.38,7.46,P<0.01,高病毒載量孕婦孕末期應用替

21、比夫定，能明顯降低分娩前母體HBV DNA水平,HBsAg陽性例數(shù),31患者孕28-32周之間服替比夫定，每次600毫克，每天一次至分娩后30天，30例對照組患者不服用抗病毒藥物。觀察兩組母體HBV DNA水平的變化情況和新生兒HBsAg的陽性率。,妊娠相關HBV感染,男性抗病毒治療患者生育下一代問題： 對于應用IFN抗病毒治療的男性患者，應在停藥后6個月方可考慮生育下一代 對于應用核苷（酸）類似物抗病毒治療的男性患者，

22、目前尚無證據(jù)表明核苷（酸）類似物治療對精子以及胎兒的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下一代。,小結2,老年患者：老年不是抗病毒禁忌癥兒童患者：可用IFN、LAM、和ADV妊娠患者：盡量在妊娠前完成抗病毒治療抗病毒過程中意外妊娠及妊娠過程中肝炎發(fā)作可用LAMLAM和LdT可有效阻斷HBV母嬰傳播,合并其他疾病狀態(tài)的患者,合并HIV感染患者的抗病毒治療,※ 注意避免IFN與LdT的聯(lián)合。,合并HIV感染患者的抗病毒治

23、療,HIV共感染可增加患者HBV DNA載量，降低自發(fā)性HBeAg血清學轉換，加重肝臟病變、增加肝臟相關病死率?；颊呖笻BV治療需要結合患者HAART治療情況： 1.如患者需同時抗HBV與HIV治療，則可在其HAART治療 方案中兼顧抗HBV藥物：TDF、LAM、恩曲他濱 2. 如患者暫時不需HAART治療，則其抗HBV治療可選擇 ADV、LdT與IFN-α；

24、 3. 由于LAM、TDF、ETV單藥治療有誘導HIV耐藥的風險， 對于此類患者不建議采用LAM、TDF、ETV治療,合并HIV感染患者的抗病毒治療,Mcmahon MA. NEJM. 2007,合并腎臟疾病患者的抗病毒治療,慢性腎功能不全患者的抗病毒治療問題根據(jù)患者肌酐清除率、是否血液透析、腹膜透析情況等來調整給藥間隔和（或）劑量加強患者腎功能、血常規(guī)等指標檢測HBV相關腎小球腎炎 抗病毒治療,HBV相

25、關腎小球腎炎的抗病毒治療,合并自身免疫性甲狀腺疾病患者的抗病毒治療,未經(jīng)控制的甲狀腺功能異?；颊卟粦褂肐FN-α進行抗病毒治療既往甲狀腺功能異常或治療前甲狀腺自身抗體滴度高的患者再應用IFN-α抗病毒治療期間應密切檢測甲狀腺功能治療期間出現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者,必要時應停止使用IFN-α抗病毒治療,接受免疫抑制劑或細胞毒藥物患者,20%～50%可發(fā)生HBV DNA載量升高，部分患者可發(fā)生轉氨酶升高和黃疸等對于HBsAg攜帶者：

26、在應用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療前2～4周均應用核苷（酸）類似物預防治療。HBV DNA5 log10拷貝/ml:繼續(xù)治療直至達到一般患者抗病毒治療的停藥標準HBsAg陰性,抗HBc陽性患者密切檢測患者HBV病毒學標志物以及HBV DNA載量等,小結3,合并HCV/HIV感染患者:HCV:結合HCV RNA、ALT；HIV：結合HAART治療合并腎臟疾?。篊RF患者：調整劑量HBV-AG：核苷（酸）類似物，LAM合并甲