老年健康志愿者及老年冠心病人群應用阿司匹林的群體藥代動力學及藥效學研究.pdf

1、背景和目的:
　　阿司匹林是心腦血管病的一級及二級預防中應用最廣泛的一種抗血小板藥物。在老年人群中,多器官功能減退及合并藥物的增多,使阿司匹林的個體差異增加,阿司匹林出血副作用及阿司匹林抵抗的發(fā)生率較高,如何建立一種評估體系及預警機制顯得非常重要。群體藥代/藥效動力學(population pharmaco kinetics/population pharmaco dynamics,PPK/PPD)可通過收集患者稀疏數(shù)據(jù)建立數(shù)學模

2、型,定量考察各種固定效應因素(身高、年齡、體重、合并疾病、合并用藥等)對藥物藥動學/藥效學參數(shù)的影響,進而指導個體化用藥。本研究考察了老年健康志愿者及老年冠心病患者服用腸溶阿司匹林的群體藥代動力學特征,著重分析了年齡、體重指數(shù)、性別、合并疾病、合并用藥等固定效應對阿司匹林藥代動力學的影響。同時考察了老年健康志愿者服用腸溶阿司匹林的群體藥效學特征及其受固定效應的影響,對老年群體藥效學指標AA、ADP、PAC-1和CD62P的進行相關性分析

3、,并且對阿司匹林抵抗的概念提出了新的認識及研究方向,從而更好地指導個體化用藥。
　　方法:
　　河北社區(qū)抽取老年健康志愿者23人,年齡≥60歲,分別給予拜阿司匹林腸溶片100mg,口服1/日,服用時間7天以上。于第8天服藥前、服藥后1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、9h、10h、12h各采血一次。解放軍總醫(yī)院心研所一、二病區(qū)收集老年冠心病患者210例,年齡≥60歲,均服用拜阿司匹林腸溶片100mg大于等于7天,于服藥

4、的0-24小時隨機取點,每個患者1-4點,液相色譜串聯(lián)質譜法檢測主要活性代謝產(chǎn)物水楊酸的濃度。光比濁法測定AA、ADP,流式法測定PAC-1和CD62P。將患者基礎特征、合并疾病、合并用藥等作為協(xié)變量應用NONMEN法建立群體藥代動力學模型,VPC法進行內(nèi)部驗證,并將藥效指標與血漿水楊酸鹽濃度進行群體藥效動力學的模型擬合。應用偏相關、Logistic分析等方法對所有入選病例進行藥效學相關性分析。
　　結果:
　　口服100m

5、g阿司匹林腸溶片在健康老年志愿者及老年冠心病患者中呈一房室模型,個體間變異符合乘法模型。最終模型參數(shù)分別為:清除率6.69L/h(5.15-8.23),吸收速率常數(shù)1.05/h(0.83-28.6),分布容積41.2L(26.0-56.4)。年齡、體重指數(shù)、性別、合并疾病均未納入模型,合并用藥中,ACEI對水楊酸的清除率有顯著的影響,水楊酸在健康老年志愿者的表觀分布容積較小,為冠心病老年群體的0.646倍。VPC驗證結果與模型計算相符。

6、
　　老年健康志愿者的群體藥效動力學分析中,AA誘導的血小板聚集率、ADP誘導的血小板聚集率、PAC-1活化程度與水楊酸血藥濃度值呈線性相關,相關系數(shù)分別為-1.46,-0.379,-0.059,CD62P活化程度與水楊酸血藥濃度呈指數(shù)相關,相關系數(shù)為-e0.398;偏相關法分析老年健康志愿者服用阿司匹林的藥效學指標,ADP誘導的血小板聚集率與PAC-1活化度與水楊酸血藥濃度呈負相關;將藥效學指標進行二分類分析,健康老年志愿者中A

7、A誘導的血小板聚集率、ADP誘導的血小板聚集率、CD62p活化度與各因素無明顯相關,水楊酸濃度為PAC-1活化度的保護性因素;社區(qū)及病房老年群體的藥效學指標進行偏相關分析,四個藥效學指標都與對應藥物濃度無明顯相關性;社區(qū)及病房老年群體的藥效學指標進行二分類分析,AA≥20％的危險因素是合并糖尿病和腦梗死病史。在ADP≥70%中,氯吡格雷是保護性因素。PAC-1≥40%的保護性因素是氯吡格雷,合并應用他汀是危險因素;CD62P≥20%的危

8、險因素是年齡和合并服用中藥,氯吡格雷是保護性因素。在社區(qū)老年志愿者群體中,經(jīng)不同時間多次測量藥效指標,阿司匹林抵抗發(fā)生率為4.35%,半抵抗的發(fā)生率分別為4.35%(AA≥20%),73.91%(ADP≥70%)
　　結論:
　　1.阿司匹林腸溶片在健康老年志愿者的表觀分布容積為冠心病老年人群體的0.646倍
　　2.合并應用ACEI對清除率有顯著影響,即當合用藥物ACEI時,阿司匹林腸溶片的清除率為不使用ACEI時的

9、0.668倍;
　　3.老年健康志愿者的群體藥效動力學分析中,AA、ADP誘導的血小板聚集、PAC-1的活化與水楊酸血藥濃度呈弱線性相關,CD62P的活化與水楊酸血藥濃度呈指數(shù)相關;
　　4.在老年人群中,阿司匹林半抵抗(AA≥20%)的危險因素是合并糖尿病和腦梗死病史。阿司匹林半抵抗(ADP≥70%)的保護性因素是氯吡格雷。PAC-1≥40%的保護性因素是氯吡格雷,合并應用他汀是危險因素;CD62P≥20%的危險因素是年齡