黃體酮硅橡膠陰道環(huán)（PVR）在家兔的藥代動力學及藥效學研究.pdf

1、目的：本研究旨在通過比較黃體酮注射劑與不同劑量黃體酮陰道環(huán)(PVR)在雌性家兔的吸收、分布、消除等藥代動力學特點，了解各劑量PVR在家兔體內(nèi)的緩釋特征及安全性；同時通過比較不同劑量PVR對家兔生殖內(nèi)分泌的作用，了解其抗生育機制及避孕效果，從而為研制供哺乳期婦女避孕的PVR提供藥理學證據(jù)。 方法：藥效學：18只家兔隨機分為3組：對照組(空白環(huán)組)、低劑量組(87．5mg/環(huán))和高劑量組(350mg／環(huán))，每組6只。對照組在放環(huán)后2

2、w交配一次，在放環(huán)前0．5h、放環(huán)后1w，2w(交配前4h)、交配后4h、8h、12h各取血一次；PVR兩組在放環(huán)后2w，6w各交配一次，在放環(huán)前0．5h、放環(huán)后1w，2w(交配前4h)、交配后4h、踮、12h、放環(huán)后6w(第二次交配前4h)、交配后4h、8h、12h及放環(huán)后8w各取血一次。用磁性分離酶聯(lián)免疫測定法測定血清孕酮(P)、雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)水平，并繪制激素濃度一時間曲線圖。各兔每次交配后15天左右摸胎，通過摸

3、胎法確定妊娠與否。 藥代動力學：18只雌性家兔去勢后2w隨機分為3組：低劑量組(組I，175mg/環(huán))、高劑量組(組II，350mg／環(huán))和肌注組(組III)，每組6只。放環(huán)兩組放置PVR，并于放環(huán)前0．5h、放環(huán)后0．5h、1h、2h、4h、8h、24h、72h、1w、2w、3w、4w、6w、8w各取血一次；肌注組一次性肌注黃體酮660ug，并于肌注前0．5h、肌注后0．5h、1h、2h、4h、8h、24各取血一次，離心后分離

4、血清，-20℃保存待測血清孕酮濃度，用磁性分離酶聯(lián)免疫測定法測定血清孕酮濃度，繪制藥物濃度一時間曲線，并使用PK-Graph軟件計算各藥代動力學參數(shù)。 結(jié)果：藥效學：在避孕效果方面，對照組6只家兔在第一次交配后均受孕；低劑量組在第一次交配后均未受孕，在第二次交配后有2只懷孕，4只未孕，故第二次交配后生育抑制率為66．7％(4／6)；高劑量組在兩次交配后均未受孕，故生育抑制率為100％(6／6)。 PVR對家兔生殖內(nèi)分泌的

5、影響：對照組各兔在交配后4h，血清Ez和LH開始上升，平均在交配后8h達到峰值，提示發(fā)生排卵。低劑量組第一次交配前由于血清孕酮水平較高，各兔交配后血清Ez、LH水平?jīng)]有明顯變化；第二次交配后，孕酮水平有所下降，仍有2只家兔(33．3％，2／6)未出現(xiàn)明顯的交配后E2、LH峰值，最終未懷孕；其余4只家兔(66．7％，4／6)交配后均出現(xiàn)明顯的E2、LH峰值，其中2只妊娠，另2只未妊娠。孕酮在未抑制排卵的情況下，很可能使宮頸黏液變稠，不利于

6、精子穿透，同時干擾了子宮內(nèi)膜發(fā)育，使孕卵難以著床，從而達到抗生育效果。高劑量組兩次交配前血清孕酮水平都很高，均未出現(xiàn)交配后E2、LH峰值，提示明顯抑制排卵而達到避孕效果。 藥代動力學：PVR兩組相比：組I的峰濃度Cmax為47．64±23．58ng／m1，低于組II(74．04±24．57ng／m1)，但無顯著性差異(p>0．05)；組I的曲線下面積AUC(56d)為16115．11±8398．88ng／mLh-1，明顯低于組I

7、I(28751．95±7151．95ng/m1．h-1)(p<0．05)。PVR兩組的其他藥代動力學參數(shù)：達峰時間(Truax)、消除半衰期(T,／2)、表觀分布容積(Vc／F)、清除率(Cl(s)／F)、吸收速率常數(shù)(Ka)和消除速率常數(shù)(K。)均無顯著性組間差異(p>0．05)。與肌注組相比：組I(2．33±L3h)和組II(2．03±1．33h)的Tmax雖均高于組III(1．54±O．77h)，但無顯著性差異(p>0．05)；組