Ⅱ型mGluR激動劑改善MK-801誘導(dǎo)的前額葉NMDA受體功能紊亂的實驗研究.pdf

1、山東大學(xué)博士學(xué)位論文Ⅱ型mGluR激動劑改善MK801誘導(dǎo)的前額葉NMDA受體功能紊亂的實驗研究姓名：席棟申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：小兒外科指導(dǎo)教師：張文同WenjunGao20090410山東大學(xué)博士學(xué)位論文引言前額葉皮層可以分為腹中間區(qū)和背外側(cè)區(qū)，與大腦其它區(qū)域有著密切關(guān)系，其主要功能包括：(1)工作記憶，(2)期待性記憶。大量研究提示前額葉是與精神分裂癥癥狀最為密切的大腦區(qū)域，而精神分裂癥是一種慢性神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病，全世界的累及發(fā)病

2、率大約為l％，主要的臨床表現(xiàn)為陽性、陰性以及認(rèn)知功能的癥狀，特別是工作記憶和行為的異常。精神分裂癥的病理生理過程有多種神經(jīng)遞質(zhì)的參與，比如多巴胺、五羥色胺、谷氨酸。而谷氨酸受體中的NmethylDaspartate(NMDA)受體近來被發(fā)現(xiàn)起著至關(guān)重要的作用?！肮劝彼峒僬f“最早提出是在上世紀(jì)80年代早期，并逐漸取代了持續(xù)很長時間的多巴胺理論的主導(dǎo)地位，但是關(guān)于精神分裂癥NMDA受體水平改變的結(jié)果報道卻大相徑庭。雖然精神分裂癥的具體機制還

3、不甚清楚，細(xì)胞水平的研究提示，很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理改變都呈現(xiàn)特殊細(xì)胞種類的損害，比如動物和臨床研究都發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥中丫一氨基丁酸(Gammaaminobutyricacid，GABA)神經(jīng)元出現(xiàn)極大的異常，主要是包含小白蛋白(parvalbumin，PV)的細(xì)胞。這類細(xì)胞具有快速放電的特性，與錐體細(xì)胞的胞體、樹突或者軸突起始段形成突觸，抑制錐體細(xì)胞的活動。GABA和NMDA受體理論是否可以聯(lián)系在一起近期發(fā)現(xiàn)表明控制錐體細(xì)胞釋放谷氨酸

4、遞質(zhì)的中間神經(jīng)元對NMDA受體拮抗劑更為敏感，NMDA受體的功能低下可能優(yōu)先發(fā)生于這類神經(jīng)元，進而引起抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的減少，大腦皮層神經(jīng)環(huán)路的功能紊亂，然而這種假說尚未有足夠直接依據(jù)證實。關(guān)于精神分裂癥的治療藥物的研究從未停止，當(dāng)前應(yīng)用比較廣泛的典型及非典型藥物，如多巴胺受體2拮抗劑clozapine以及五羥色胺受體拮抗劑olanzapine，可以顯著改善疾病的陽性癥狀，但是現(xiàn)在被發(fā)現(xiàn)或者具有較強的副作用，或者在一定程度上不能消除陰性癥