數(shù)學(xué)建模方法在藥物化學(xué)及大鼠大腦新陳代謝中的應(yīng)用研究.pdf

1、結(jié)構(gòu)活性/性質(zhì)關(guān)系方法(Structure Activity-Property Relationship， SAR/SPR)是目前國(guó)際上一個(gè)相當(dāng)活躍的研究領(lǐng)域，近些年人們對(duì)該領(lǐng)域研究的投入呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)。SAR/SPR方法的研究對(duì)象主要包含物質(zhì)各種各樣的物理化學(xué)性質(zhì)參數(shù)，生物活性，毒性，以及藥物的生物利用度等等，研究領(lǐng)域涉及化學(xué)、生物學(xué)、藥學(xué)以及環(huán)境化學(xué)等諸多學(xué)科。該方法主要是從化合物的分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，利用理論計(jì)算的方法得到各種各樣的

2、物理化學(xué)參數(shù)，然后從中選擇出與研究對(duì)象密切相關(guān)的參數(shù)，建立相關(guān)的線性或非線性模型，用來(lái)估測(cè)物質(zhì)的性質(zhì)和活性等，最后，研究人員可以根據(jù)所建立的模型從分子水平上討論物質(zhì)性質(zhì)以及活性的作用機(jī)理。該方法的出現(xiàn)可以很好的促進(jìn)學(xué)科間交叉，具有重要的理論和實(shí)際意義且具有很好的應(yīng)用前景。 本論文首先從分子結(jié)構(gòu)的定量描述和結(jié)構(gòu)活性/性質(zhì)關(guān)系的建立入手，總結(jié)了SAR/SPR方法在物質(zhì)物理化學(xué)性質(zhì)預(yù)測(cè)，藥物篩選領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用。該論文著重討論了一種新型的

3、改進(jìn)機(jī)器學(xué)習(xí)算法，即格式搜索支持向量機(jī)(Grid-Search Support Vector Machine，GS-SVM)方法，建立了高效、穩(wěn)定的定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(Quantitative Structure-Property Relationship，QSPR)和分類(lèi)結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(Classification Structure-Activity Relationship，CSAR)模型。最后，本論文又研究了數(shù)學(xué)模型在大鼠大腦新陳代

4、謝領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用研究，研究了尼古丁對(duì)大腦各個(gè)部位代謝速率的影響。該論文主要有以下四章組成： 第一章首先對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)和相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論進(jìn)行了簡(jiǎn)單的介紹；然后詳細(xì)的描述了論文主要采用的算法--支持向量機(jī)的基本原理，同時(shí)對(duì)其它各種分類(lèi)方法作一簡(jiǎn)單總結(jié)；最后對(duì)QSAR方法的基本原理，主要步驟以及模型穩(wěn)定性和可靠性的判定方法作一概述。 第二章詳細(xì)討論了QSPR方法在物質(zhì)性質(zhì)預(yù)測(cè)領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用，其中主要包括以下兩個(gè)方面的工作：(a)運(yùn)用

5、QSPR方法對(duì)18種人體必需的氨基酸的比旋光度進(jìn)行了預(yù)測(cè)。該工作首先應(yīng)用啟發(fā)式算法對(duì)CODESSA軟件所產(chǎn)生的化學(xué)描述符進(jìn)行篩選，建立線性回歸模型，模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)(R2)為0.918；隨著特征描述符(+1，-1分別代表左旋和右旋)的引入，模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)提高為0.970，模型的預(yù)測(cè)結(jié)果得到了很大的改觀。該模型為預(yù)測(cè)手性化合物的比旋光度提供了一種文獻(xiàn)未曾報(bào)導(dǎo)過(guò)的新型研究方法。(b)應(yīng)用啟發(fā)式算法和支持向量機(jī)算法分別建立線性和非線性模型，

6、對(duì)196種化合物的表面張力進(jìn)行預(yù)測(cè)。通過(guò)模型對(duì)比，非線性SVM模型的結(jié)果明顯優(yōu)于線性模型的結(jié)果，對(duì)于訓(xùn)練集和測(cè)試集的復(fù)相關(guān)系數(shù)和誤差因子分別為0.9348和0.9097，1.22和1.07。該模型的建立為表面化學(xué)的研究提供了一種新型的研究方法。 第三章詳細(xì)地介紹了改進(jìn)支持向量機(jī)算法--格式搜索支持向量機(jī)算法在分類(lèi)領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用。主要包括以下三個(gè)方面的工作：(a)基于格式搜索支持向量機(jī)算法對(duì)141種新型抗艾滋病藥物核苷類(lèi)衍生物進(jìn)行了

7、分類(lèi)研究。首先，根據(jù)CODESSA軟件產(chǎn)生的描述符，利用線性判別分析方法選取與抗艾活性最緊密相關(guān)的描述符，同時(shí)建立線性分類(lèi)模型。該模型對(duì)于訓(xùn)練集，測(cè)試集的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率分別為83.0％和88.6％。從預(yù)測(cè)結(jié)果可見(jiàn)，有改善的必要性。因此，為了得到更加精確的預(yù)測(cè)模型，基于所選擇的描述符，利用格式搜索支持向量機(jī)算法建立了非線性模型，得到了較好的預(yù)測(cè)結(jié)果--91.5％(訓(xùn)練集)和91.4％(測(cè)試集)。該工作對(duì)新型抗艾滋核苷類(lèi)藥物的篩選提供了一定的理

8、論指導(dǎo)。(b)利用分類(lèi)構(gòu)效關(guān)系(Classification Structure-Activity Relationship，CSAR)方法對(duì)噻吩類(lèi)衍生物的遺傳毒性進(jìn)行了分類(lèi)研究。首先利用前向性逐步線性判別分析方法選擇出與遺傳毒性最為相關(guān)的結(jié)構(gòu)參數(shù)同時(shí)建立線性分類(lèi)模型；利用所選擇的這些參數(shù)作為格式搜索支持向量機(jī)的輸入變量，建立非線性模型，對(duì)噻吩類(lèi)衍生物的遺傳毒性進(jìn)一步進(jìn)行預(yù)測(cè)。通過(guò)模型對(duì)比，非線性GS-SVM方法能夠提供更加精確的預(yù)測(cè)結(jié)

9、果92.9％(訓(xùn)練集)和92.6％(測(cè)試集)。通過(guò)結(jié)果分析與討論，我們找到了化合物一些與藥物遺傳毒性相關(guān)的結(jié)構(gòu)因素。該模型的建立對(duì)噻分類(lèi)衍生物的遺傳毒性的研究提供了簡(jiǎn)便、有效且快捷的方法。(c)利用LDA和GS-SVM聯(lián)用方法分別建立了線性和非線性?xún)煞N分類(lèi)模型，對(duì)167種藥物的生物利用度進(jìn)行了研究。線性LDA方法用來(lái)選取與藥物的生物利用度最為密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)參數(shù)，同時(shí)根據(jù)選取的參數(shù)，建立線性和非線性二元分類(lèi)模型。非線性GS-SVM模型的判

10、斷正確率為85.82％(訓(xùn)練集)，84.85％(測(cè)試集)和85.63％(整體數(shù)據(jù)集)，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于LDA模型。相比于原始文獻(xiàn)而言，該工作為藥物的生物利用度的研究提供了另外一種新的研究手段。 前三章是在蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院胡之德教授的指導(dǎo)下完成的，論文第四章主要是在美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院，在Prof.Graeme F. Mason的指導(dǎo)下完成的。該章的工作主要是通過(guò)數(shù)學(xué)建模的方法研究了尼古丁對(duì)大鼠大腦各個(gè)區(qū)域的新陳代謝物質(zhì)的總含量以及代

11、謝速率進(jìn)行了研究。首先，通過(guò)經(jīng)典的單變量t檢驗(yàn)方法，對(duì)大鼠大腦各區(qū)域的化合物的總含量進(jìn)行了對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)大腦紋狀體(γ-氨基丁酸(GABA)，谷氨酸(Glutamate)和N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA))、項(xiàng)葉皮層(肌酸(Creatine)，Glutamate和NAA)、額葉皮層(NAA)、顳葉皮層(丙氨酸(Alanine)，膽堿(Choline))、髓質(zhì)(天冬氨酸(Aspartate)，Glutamat

12、e)、嗅球(NAA)等部位在注射尼古丁后均有顯著變化。然后，通過(guò)簡(jiǎn)單的線性判別分析方法對(duì)38只大鼠進(jìn)行了分類(lèi)研究。根據(jù)大鼠不同部位，不同代謝物質(zhì)所組成的變量集合，來(lái)判斷大鼠接受藥物注射的情況(生理鹽水和尼古丁)。結(jié)果顯示38只大鼠僅有一只預(yù)測(cè)錯(cuò)誤，這表明尼古丁對(duì)大鼠大腦的新陳代謝影響有可能進(jìn)行預(yù)測(cè)。最終，我們根據(jù)Glutamate的C4，Glutamine的C4以及GABA的C2的13C標(biāo)記情況對(duì)大鼠大腦各區(qū)域的新陳代謝速率和尼古丁的影