阿考替胺及其關鍵中間體的合成工藝研究.pdf

1、阿考替胺是一種新型的、全球第一個獲批的功能性消化不良治療藥物，由日本澤里新藥株式會社研發(fā)，于2013年6月在日本獲得批準上市。目前的合成方法大多具有收率低，成本高等缺點，開發(fā)成本低、收率和質量穩(wěn)定的合成工藝具有十分重要的意義。本論文在已有文獻的基礎上，設計了一條以2,4,5-三甲氧基苯甲酸為起始原料，經一鍋法（包含酰氯化，酰胺化，脫甲基），胺解，成鹽三步反應合成阿考替胺(Z-338)的路線，總收率為54.5％，純度>99.5%，產品質量

2、指標達到日本藥典要求。并對關鍵中間體2,4,5-三甲氧基苯甲酸（2）和2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯（3）的合成方法進行了系統研究。
　　阿考替胺（Z-338）的合成
　　2,4,5-三甲氧基苯甲酸（2）經過酰氯化、酰胺化和脫甲基一鍋法合成重要中間體2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羥基苯甲?；?氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸鹽（5a），并對反應條件進行了優(yōu)化，篩選出最佳摩爾配比為化合物2∶SOCl2∶化合物3∶吡啶

3、鹽酸鹽=1∶1.5∶0.95∶4；篩選出酰氯化過程：最佳反應溫度為70-80°C，反應時間為1.5 h；酰胺化過程：最佳反應溫度為回流溫度（40°C），反應時間為1.5 h，溶劑為二氯甲烷，催化劑為吡啶；脫甲基過程：最佳的脫甲基試劑為吡啶鹽酸鹽，反應溫度為回流溫度（145°C），反應時間為8 h。所得粗品經乙酸/甲醇(10∶1)重結晶總收率>73%，純度>95.2%，與文獻報道收率48%比較提高了25%。一鍋法極大的簡化了后處理過程，減

4、少了副反應，顯著提高了收率。
　　化合物5a經胺解、成鹽反應制得阿考替胺。胺解反應在高效縮合劑作用下，化合物5a中活性較低的水解副產物2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羥基苯甲酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸（5b）在低溫下與N,N-二異丙基乙二胺（6）也發(fā)生反應生成目標產物。在此基礎上，對反應條件進行了優(yōu)化，篩選出最佳縮合劑為DCC，用量為2 eq(以5b計)，N,N-二異丙基乙二胺（6）用量為5 eq，最佳反應溫度和時間為

5、首先在室溫下反應0.5 h，然后再在120°C下反應0.5 h。由于合成工藝有效地縮短了反應周期，從而抑制了不期望的親核取代過程，提高了反應的選擇性。
　　通過調節(jié)母液pH值，分離得到粗品后再成鹽，與文獻報道的不經分離直接成鹽法相比，明顯提高了阿考替胺的質量，分離收率可達到85%，純度>99%。
　　按照小試研究確定的工藝路線進行了中試研究，并在中試研究的基礎上進行了成本核算。
　　2,4,5-三甲氧基苯甲酸(2)的合

6、成
　　以對苯醌為原料經Thiele反應、甲基化、甲?；?、氧化四步反應得到2,4,5-三甲氧基苯甲酸（2），并對各步反應最佳反應條件進行了研究，實驗結果發(fā)現：（1）Thiele反應對溫度比較敏感，溫度低反應過慢，溫度高則產品1,2,4-苯三酚醋酸酯分解，經優(yōu)化最佳反應溫度為40-50 oC；（2）甲基化反應：通過正交實驗研究了物料配比、堿、反應溫度對轉化率、收率的影響，篩選出最佳物料配比為1,2,4-苯三酚醋酸酯∶硫酸二甲酯=1∶

7、4，堿為氫氧化鉀和碳酸鉀的混合堿，反應溫度為60 oC；（3）甲酰化反應：選擇Vilsmeier試劑作為甲?；噭?，在反應過程中生成Vilsmeier試劑后直接參與反應，避免Vilsmeier試劑的分解；（4）選擇廉價易得環(huán)保的30%過氧化氫作為氧化劑，其最佳的物料配比為2,4,5-三甲氧基苯甲醛（14）∶30%過氧化氫=1∶3，反應時間為3 h，催化劑為硝酸銀。本工藝具有收率高、易于分離純化等優(yōu)點，比較適合工業(yè)化生產。
　　2-

8、氨基噻唑-4-甲酸乙酯(3)的合成
　　以丙酮酸為起始原料，經酯化、溴代、環(huán)合制得2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯（3），并對各步反應最佳反應條件進行了研究，最終確定最佳反應條件為：（1）酯化反應：丙酮酸與乙醇的摩爾比為1∶6，反應溫度為回流溫度（80 oC），反應時間為5 h；（2）溴代反應∶溴素與丙酮酸乙酯的摩爾比為1∶1.05，溴素的滴速為3-4秒/滴，反應溶劑為二氯甲烷，反應溫度為回流溫度；（3）環(huán)合反應：溴代丙酮酸乙酯與硫脲的