氨曲南關(guān)鍵中間體的合成.pdf

1、抗生素作為醫(yī)藥行業(yè)中的重要分支，具有很大的市場范圍和發(fā)展?jié)摿?。隨著人類疾病譜的發(fā)展，選擇和開發(fā)高效低毒的抗菌藥物是藥物合成領(lǐng)域的一個重要發(fā)展方向。
　　氨曲南是一種單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素，目前已應(yīng)用于臨床，但價格偏高影響其使用范圍。其生產(chǎn)成本主要取決于其關(guān)鍵中間體——氨曲南主環(huán)，即(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁基磺酸。目前此中間體的生產(chǎn)方法存在著條件苛刻、收率低、成本較高等缺點，導致終產(chǎn)物氨曲南的價格較

2、高。因此，開發(fā)一條產(chǎn)率高、成本低、反應(yīng)條件溫和的合成路線，具有重要的研究價值和經(jīng)濟意義。
　　本論文對文獻報道的現(xiàn)有路線加以研究和改進，以L-蘇氨酸為原料，經(jīng)酯化、氨解、氨基保護、保護羥基、磺化、環(huán)合、脫保護等多步反應(yīng)制得氨曲南關(guān)鍵中間體，總收率達33％，測得產(chǎn)品[α]=-45°(c％=0.5％，H2O)。
　　論文對實驗中各步反應(yīng)方法及條件進行了探索與優(yōu)化。首先在蘇氨酸酯化反應(yīng)中采用HCl催化，將干燥的HCl氣體通入L-蘇

3、氨酸和甲醇的混合物里回流3h，冷卻后繼續(xù)通HCl至飽和，室溫反應(yīng)3天完成，得到蘇氨酸甲酯鹽酸鹽;用濃氨水進行氨解得到蘇氨酰胺鹽酸鹽，然后用(Boc)2O保護氨基，采用三乙胺作縛酸劑，THF/H2O作溶劑體系，得到Boc保護的蘇氨酰胺，三步產(chǎn)率達75％。Boc保護的蘇氨酰胺用甲基磺酰氯保護羥基，優(yōu)化條件后收率為80％;以氯磺酸對酰胺基進行磺化，2-甲基吡啶、氯磺酸的摩爾用量比為1∶6∶3，收率達93％;在堿性條件下環(huán)合，采用KHCO3、N