nlrp3炎癥小體調控機制研究進展資料

1、藥學學報ActaPharmaceuticaSinica201651(10):1505?15121505NLRP3炎癥小體調控機制研究進展劉雯郭文潔徐強孫洋(南京大學生命科學學院醫(yī)藥生物技術國家重點實驗室江蘇南京210023)摘要:炎癥小體活化是由多蛋白復合物組裝信號介導的炎癥相關的半胱氨酸天冬氨酸特異蛋白酶(caspase)活化以及白細胞介素1(interleukin1βIL1β)、白細胞介素18(interleukin18IL18)等

2、炎癥因子的成熟過程。其中NOD(nucleotidebindingoligomerizationdomain)樣受體家族3(NODlikereceptsNLRP3)炎癥小體是目前研究最透徹的炎癥小體類型它參與了人類眾多疾病的發(fā)生發(fā)展。因此靶向NLRP3炎癥小體已經(jīng)成為相關疾病治療藥物開發(fā)的熱點。本綜述總結了近5年來關于NLRP3炎癥小體的研究進展包括NLRP3priming階段的調控、蛋白復合物組裝的調控、內源性代謝物質及亞細胞器對NL

3、RP3的活化調節(jié)及小分子抑制劑的研究。對NLRP3調控機制的深入認識將有助于新藥物靶標發(fā)現(xiàn)和治療藥物的開發(fā)。關鍵詞:炎性疾病NLRP3炎癥小體白介素1β調控中圖分類號:R965文獻標識碼:A文章編號:05134870(2016)10150508AdvancesinmechanismsfNLRP3inflammasomesregulationLIUWenGUOWenjieXUQiangSUNYang(StateKeyLabatyofPha

4、rmaceuticalBiotechnologySchoolofLifeSciencesNanjingUniversityNanjing210023China)Abstract:Activationofinflammasomesinvolvesmultiproteinassemblyactivationofinflammatycaspasematurationofproinflammatycytokinesinterleukin1β(I

5、L1β)interleukin18(IL18).AmongthosetypesofinflammasomesNOD(nucleotidebindingoligomerizationdomain)likerecepts(NLRP3)isthemoststudiedinflammasomewhichinvolvesinamountofhumaninflammatyautoimmunediseases.TherefetargetingonNL

6、RP3inflammasomehasbeenoneofthepromisingmethodsftreatmentofdiseases.InthisreviewwefocusedonthestudiesinthelatestfiveyearsonthemechanismsofNLRP3inflammasomeregulationwhichmainlyincludingNLRP3primingthreeproteincomplexassem

7、blyregulationofNLRP3inflammasomeactivationbyendogenousmetaboliccompoundsironfluxsubcellularstructureothertypesofcellssmallmolecularcompounds.BetterunderstingofNLRP3inflammasomewillbebenefitfpotentialdrugtargettreatmentof

8、NLRP3inflammasomeassociateddiseases.Keywds:inflammatarydiseaseNLRP3inflammasomeinterleukin1βregulation當機體受到外來微生物感染(pathogenassociatedmolecularpatternsPAMPs)或來自本身的損傷信號收稿日期:20160422修回日期:20160525.基金項目:國家自然科學基金優(yōu)秀青年基金項目(81422

9、050)國家自然科學基金重大研究計劃培育項目(91229109).通訊作者Tel:862589681312Fax:862589687620Email:yangsun@nju.DOI:10.16438j.05134870.20160380(dangerassociatedmolecularpatternsDAMPs)刺激時便會啟動先天性免疫系統(tǒng)通過其表面的模式識別受體或感應系統(tǒng)激活炎癥反應促進typeIinterferons(interf

10、eronα和interferonβ)或炎癥因子IL1β、IL18和IL33等釋放。經(jīng)典的NLRP3炎癥小體活化由兩種信號共同刺激激活。第一信號激活TLR4(tolllikerecept4)信號通路促進核轉錄因子κB(NFκB)激活介導IL1β和IL18等前體產生第二信號促進綜述劉雯等:NLRP3炎癥小體調控機制研究進展1507子它們與caspase1的CARD區(qū)相似度很高從而與caspase1結合以抑制與CASP1的結合[23]。熱蛋白

11、Pyrin也具有負調炎癥小體的作用Pyrin不但能干擾NLRP3與之間PYD依賴的信號傳遞過程還能夠與其他炎癥小體直接結合抑制caspase1的活化[24]。PYNOD蛋白即NLRP10含有PYD區(qū)和NACHT區(qū)缺少LRR區(qū)雖然PYNOD的NACHT區(qū)在自身寡聚化后與結合但不募集活化procaspase1從而抑制IL1β的產生[25]。此外其他一些蛋白也陸續(xù)被報道可以調控NLRP3炎癥小體復合物組裝。富含亮氨酸重復序列的相互作用蛋白(l

12、eucinerichrepeatflightlessinteractingproteinLRRFIP2)通過招募caspase1底物抑制蛋白flightlessI負調控NLRP3炎癥小體活化[26]。核轉錄因子κB激酶α(nuclearfactkappaBkinasesubunitαIKKα)通過負調控出核負調控NLRP3炎癥小體活化[27]。小異源二聚體伴侶(smallheterodimerpartnerSHP)作為NLRP3炎癥小體

13、的負調控因子與NLRP3相互作用共同被招募至線粒體與競爭性結合NLRP3[28]。細胞Fas相關性死亡結構域樣白介素lβ轉換酶抑制蛋白(cellularFasassociateddeathdomainlikeinterleulin1βconvertingenzymeinhibityproteincFLIP)可以與NLRP3和procaspase1相互作用促進NLRP3復合物組裝[29]。3內源性代謝物質和離子對NLRP3炎癥小體的調控一

14、些內源性的生理物質也可以調控NLRP3炎癥小體活化。多巴胺[30]、Omega3不飽和脂肪酸[31]、β羥基丁酸[32]和一氧化氮[33]抑制NLRP3炎癥小體活化而血清淀粉樣蛋白A(Aβ)則促進NLRP3炎癥小體活化[34]。其他一些誘導NLRP3炎癥小體活化介導疾病的危險信號如尿酸結晶鹽、飽和脂肪酸和膽固醇結晶等已有較多報道就不多贅述了。值得一提的是在臨床上IFNβ被用來作為治療多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosisMS)

15、的一線藥物已有15年。然而只有NLRP3炎癥小體介導的MS患者才對IFNβ治療有效其機制為信號轉錄激活因子1(signaltransducersactivatsoftranion1STAT1)抑制NLRP3炎癥小體活化[35]。高糖可以誘導NLRP3炎癥小體活化。硫氧還蛋白相互作用蛋白(thiedoxininteractingproteinTXNIP)是一個NLRP3結合蛋白。在正常環(huán)境下TXNIP與環(huán)氧硫蛋白結合而在高糖誘導ROS的環(huán)

16、境下其從環(huán)氧硫蛋白上解離下來與NLRP3相互作用促進NLRP3活化。有趣的是高糖可以誘導胰島細胞中TXNIP的高表達但并不影響巨噬細胞中TXNIP的表達。這兩個機制共同作用促進了2型糖尿病的產生[3637]。但是與此相矛盾的是在IAPP的刺激下TXNIP并不參與NLRP3炎癥小體活化的調控[38]。因此TXNIP依賴的NLRP3活化是在特定的疾病條件和特定的細胞中發(fā)生的。細胞內低濃度鉀離子可以誘導NLRP3炎癥小體活化[39]。鉀離子流

17、對于經(jīng)典和非經(jīng)典NLRP3炎癥小體都有調控作用[40]。鈣離子作為第二信使在細胞信號傳遞中扮演重要角色。鈣離子流紊亂將對細胞帶來災難性的后果因此細胞設置多種手段控制細胞內鈣離子水平。鈣離子受體激活磷脂酶C促進145三磷酸肌醇表達誘導鈣離子從內質網(wǎng)釋放從而激活NLRP3炎癥小體活化[41]。線粒體可以接受內質網(wǎng)釋放的鈣離子然而當線粒體內鈣離子含量超負荷時會導致線粒體功能喪失[42]。小G蛋白GPRC6A也被報道可以介導鈣離子誘導的NLRP

18、3炎癥小體活化[43]。線粒體損傷導致NAD離子減少從而誘導α微管蛋白(αtubulin)介導的NLRP3相互作用促進其活化[44]。4亞細胞結構器——線粒體對NLRP3炎癥小體的調控NLRP3的線粒體定位對于NLRP3炎癥小體活化至關重要。胞漿膜相關和內含體上的TLRs以及RIG樣螺旋酶(RIGI和MDA5)在病毒感染時被線粒體外膜蛋白MAVS招募啟動typeIinterferon反應。起初人們認為在胞漿中組裝活化的NLRP3炎癥小體

19、似乎不太可能會被招募至線粒體。Zhou等[45]研究證明靜息狀態(tài)下的NLRP3主要定位于內質網(wǎng)然而在NLRP3炎癥小體激活劑作用下NLRP3與被重新分配于核周邊定位于簇集的內質網(wǎng)和線粒體上。進一步研究表明線粒體相關適配蛋白(mitochondriaassociatedadaptproteinMAVS)是NLRP3炎癥小體發(fā)揮其最佳活性的必要條件。在炎癥小體活化過程中MAVS可與NLRP3N端相互作用[4647]。因此MAVS不僅介導抵抗