噬血細(xì)胞綜合癥

1、噬血細(xì)胞綜合征,噬血細(xì)胞綜合征,亦稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)一種以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞非惡性增生伴噬血細(xì)胞增多。多器官、多系統(tǒng)受累，呈進(jìn)行性加重。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少為特征的綜合征。病情常發(fā)展迅速，若不及時(shí)診斷及治療則預(yù)后很差。7天—5年，平均存活時(shí)間8周。,分類,根據(jù)觸發(fā)噬血細(xì)胞綜合征的病因不同分為兩類型原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合

2、征，或稱家族性噬血性淋巴組織細(xì)胞增生癥(FHL)繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征 1.感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征 2.腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征 3.藥物相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征 4.免疫相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征,原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征,原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征，或稱家族性噬血細(xì)胞綜合征。為常染色體隱性遺傳病。易發(fā)于新生兒。 已知基因缺陷： 穿孔素(　perfrin　)基因 Munc 13-4 基因

3、 syntaxin 11 基因 免疫缺陷： Chediak-Higashi syndrome （白細(xì)胞顆粒異常綜合征） Griscelli syndrome (部分白化伴有多種免疫異常) X-linked prliferat

4、ive Syndrme , XLP （X-連鎖淋巴增殖綜合征）,繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征,外源性因素（病原微生物、毒素）　 （感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥，IAHS） （病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥，VAHS)內(nèi)源性因素（組織損害、代謝產(chǎn)物） （兒童風(fēng)濕?。壕奘杉?xì)胞活化綜合征ＭＡＳ） （腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，MAHS ）

5、,感染,病毒：EB病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、登革熱病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人細(xì)小病毒B19、乙肝病毒等；細(xì)菌：布氏桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、結(jié)核桿菌、金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎球菌、色素桿菌、β-溶血性鏈球菌；真菌：念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌；立克次體：恙蟲(chóng)病、Q熱等；原蟲(chóng)：利什曼原蟲(chóng)、瘧原蟲(chóng)；,腫瘤,急性非淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤、T/B

6、/NK細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、血管內(nèi)淋巴瘤病、骨髓增生異常綜合征惡性畸胎瘤、乳腺癌、胃癌、轉(zhuǎn)移性腫瘤等；,非腫瘤疾病,自身免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、炎性腸病等、川崎病、自身免疫性淋巴細(xì)胞增多征；免疫缺陷狀態(tài)：艾滋病、免疫抑制劑和（或）細(xì)胞毒藥物治療、脾切除等； 其他：成人Still病、壞死性淋巴結(jié)炎、慢性腎衰、腎移植術(shù)后等；,藥物,苯妥英鈉,發(fā)病機(jī)制- 先天性或獲得性免疫缺陷,PRF1基因缺陷與穿孔素功

7、能異常相關(guān)。MUNC13-4、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3B1基因缺陷可導(dǎo)致NK細(xì)胞和CTL脫顆粒異常，細(xì)胞表面CD107a表達(dá)水平降低。NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞數(shù)量與功能受到損害，導(dǎo)致溶細(xì)胞顆粒（穿孔素和顆粒酶）釋放障礙，不能“殺死”受感染的靶細(xì)胞，使感染持續(xù)存在并不斷加重以及多臟器損傷（uncontrolledinflammatory process）；由于巨噬細(xì)胞的過(guò)度活化、增殖，致巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)和吞噬

8、作用“泛化”，導(dǎo)致持續(xù)性的全血細(xì)胞減少、感染、出血和多臟器功能障礙。,,淋巴細(xì)胞介導(dǎo)溶細(xì)胞作用示意圖,靶細(xì)胞,殺傷性T細(xì)胞,穿孔素“打孔”,介導(dǎo)性顆粒（穿孔素、顆粒酶）,細(xì)胞膜損傷,細(xì)胞凋亡或壞死,調(diào)亡或壞死,穿孔素 (Perforin) 的作用機(jī)制,噬血細(xì)胞綜合征時(shí)溶解細(xì)胞效應(yīng)缺失示意圖,遺傳缺陷 T細(xì)胞、NK細(xì)胞功能缺陷

9、 病原體來(lái)源的抗原持續(xù)刺激淋巴細(xì)胞 感染因素 活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞持續(xù)增多Th1細(xì)胞活化 分泌細(xì)胞因子 腫瘤細(xì)胞 (IFN-γ、GM－CSF）

10、 活化巨噬細(xì)胞 活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)組織同時(shí)分泌 細(xì)胞因子（TNF－α、IL－1、IL－6等） 組織損傷,,,,,,,,,,,,,“ 細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致所有臨床表現(xiàn)”

11、 干擾素-γ（IFN- γ） 白介素-6，-10，-12，-16，-18 sIL-2R（sCD25） 腫瘤壞死因子-α ( TFN-α) 這些細(xì)胞因子源自過(guò)度活化的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，又進(jìn)一步 促進(jìn)巨噬細(xì)胞的持續(xù)性激活、增殖、侵潤(rùn)、吞噬現(xiàn)象，同時(shí) 進(jìn)一步造成殺傷 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞功能缺陷；受感染的細(xì) 胞（靶細(xì)胞）不

12、能溶解和清除而持續(xù)存在，導(dǎo)致多臟器功能 損害，產(chǎn)生一系列臨床癥狀。,,臨床表現(xiàn),發(fā)熱：早期多見(jiàn)發(fā)熱，為高熱-稽留熱、馳張熱或不規(guī)則熱。體溫峰值>38.5℃，持續(xù)7天以上，可自行下降。肝、脾腫大：明顯腫大，且進(jìn)行性加重；可出現(xiàn)黃疸、腹水。皮疹：20%患者可有一過(guò)性皮疹，無(wú)特征性，常伴有高熱。淋巴結(jié)腫大：約一半患兒淋巴結(jié)腫大，甚至為巨大淋巴結(jié)。出血：因血小板減少，纖維蛋白原降低及肝功能損害。本病常有出血，可表現(xiàn)為皮膚出血、紫

13、癜、淤斑、鼻衄及其他出血。,臨床表現(xiàn),中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：晚期多見(jiàn)，表現(xiàn)為興奮、抽搐、小兒前囟隆起，頸強(qiáng)直、肌張力增高或降低，第6、7對(duì)顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)，偏癱或全癱，失明和意識(shí)障礙顱內(nèi)壓增高。肺部癥狀：與肺部淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)；其它：可有乏力、厭食、體重增加、關(guān)節(jié)痛、胃腸道癥狀。,實(shí)驗(yàn)室檢查,全血細(xì)胞減少 轉(zhuǎn)氨酶 膽紅素 鐵蛋白 甘油三酯 纖維蛋白原 巨噬細(xì)胞吞噬現(xiàn)象

14、 (吞噬RBC、WBC、PLT) 注：輸血、外科術(shù)后亦可見(jiàn)吞噬RBC現(xiàn)象,,,,,,吞噬現(xiàn)象,實(shí)驗(yàn)室檢查,凝血檢查:纖維蛋白原降低、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)，肝功能損害者，凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)。腦脊液:壓力升高，細(xì)胞數(shù)增多，5-20×106/L，但以淋巴細(xì)胞為主，可有單核樣細(xì)胞，蛋白升高，但也有腦炎癥狀明顯而腦脊液正常者。 免疫學(xué)檢查:家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低。ANA、Coo

15、mb’s test可陽(yáng)性,實(shí)驗(yàn)室檢查,骨髓檢查：骨髓多數(shù)增生活躍，在骨髓涂片的尾部可發(fā)現(xiàn)單獨(dú)存在或成團(tuán)分布的噬血細(xì)胞性組織細(xì)胞增生，陽(yáng)性率為75％。但有少數(shù)病例早期僅表現(xiàn)為增生活躍，并無(wú)嗜血細(xì)胞，病程晚期出現(xiàn)增生低下。影像檢查：部分病人胸片可見(jiàn)間質(zhì)性肺浸潤(rùn)，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時(shí)亦可通過(guò)CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。B超提示肝脾腫大。,實(shí)驗(yàn)室檢查,病理學(xué)檢查：肝

16、、脾、淋巴結(jié)、骨髓、N-S、甲狀腺、肺、心、腸、腎和胰腺均可受累。在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)、組織細(xì)胞有吞噬現(xiàn)象，以吞噬紅細(xì)胞為主。,診 斷,診斷指南（HLH-2004）,符合下列2項(xiàng)中1項(xiàng)者即可診斷: 1. 分子生物學(xué)診斷符合HPS 2. 符合下列8項(xiàng)中5項(xiàng)者以上者 1.發(fā)熱； 2.脾腫大； 3.全血細(xì)胞減少（外周血2或3系細(xì)胞減少）

17、 Hb＜90g/L,新生兒＜100g/L； 血小板＜100×109/L； 中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L；,4.高甘油三脂血癥和(或)低纖維蛋白原血癥，甘油三脂≥3.0mmol/L或纖維蛋白原＜1.5g/L;5.骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織細(xì)胞非惡性增生伴嗜血細(xì)胞現(xiàn)象;6.NK細(xì)胞活性降低或完全缺少;7.血清鐵蛋白≥500mg／L；8.可

18、溶性CD25 (IL-2受體)≥2400u／ml；,鑒 別 診 斷,原發(fā)與繼發(fā)鑒別,原發(fā)：家族遺傳性，（近親結(jié)婚）基因缺陷，2歲前發(fā)病多見(jiàn)，病情重，易于反復(fù)，NK細(xì)胞活性進(jìn)行性減低，HSCT為目前唯一根治性治療手段。在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS。繼發(fā)：無(wú)家族史，無(wú)基因缺陷，多有明確誘因或基礎(chǔ)疾病，8歲后發(fā)病者多，病情輕，NK細(xì)胞活性階段性減低一般不需要HSCT治療。注意：在2-8歲

19、之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)判斷，如果還難肯定，則應(yīng)按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細(xì)胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見(jiàn)得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過(guò)、嚴(yán)重肝功能損害、骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞浸潤(rùn)，則先考慮為惡組為宜；否則應(yīng)診斷為HPS。,與其他疾病鑒別—,與全血細(xì)胞減少相關(guān)疾病鑒別： 惡性組織細(xì)胞?。汗撬枰?jiàn)異常組織細(xì)胞，多無(wú)血脂改變。 再生障礙性貧血：肝脾

20、不大，骨髓無(wú)噬血細(xì)胞。 白血?。汗撬杓巴庵苎梢?jiàn)原始細(xì)胞其他疾?。?傳染性單核細(xì)胞增多癥 敗血癥 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。以上疾病均可合并繼發(fā)HLH疾病，需鑒別。,惡性組織細(xì)胞病（MH）,本病無(wú)血脂改變，外周血或骨髓中可發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞：外周血、骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾等組織中可找到惡性組織細(xì)胞，支持MH；惡性組織細(xì)胞對(duì)乙酸?萘酚脂酶、酸性磷酸酶染色陽(yáng)性，免疫組化是細(xì)胞內(nèi)?鏈及?鏈均陽(yáng)性；HPS

21、的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性可增高；MH血清鐵蛋白和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶增高，組化染色見(jiàn)巨噬細(xì)胞中大量抗核蛋白酶；部分MH含有特異性染色體異常，如t(2；5)等；,郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥,LCH發(fā)病是以嬰兒多見(jiàn)，2歲以上少見(jiàn)。表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大、肺部浸潤(rùn)、N-S受累，但LCH的皮疹為特異性皮疹，多分布于軀干、胸腹部、發(fā)際、耳后及頸部，可與HPS的一過(guò)性皮疹鑒別，LCH常出現(xiàn)骨骼破壞，活檢組織在電鏡下見(jiàn)到含有Birbe

22、ck顆粒的郎格漢斯細(xì)胞是診斷LCH的主要依據(jù)。,并發(fā)癥,出血感染多臟器功能衰竭彌散性血管內(nèi)凝血,治 療,治療原則,原發(fā)性或病因不明、未檢出明顯潛在疾病者 1.支持治療 2.并發(fā)癥治療 3.同種異體造血干細(xì)胞移植繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征 1.查明病因 2.治療基礎(chǔ)病與噬血細(xì)胞綜合征并重,原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征,一旦確診，盡早HLH-2004方案治療。有條件盡早行HSC

23、T方能根治,繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征,病情穩(wěn)定、癥狀輕，先選擇糖皮質(zhì)激素，如不能控制再加用CSA及VP-16.EBV相關(guān)者早期使用VP-16效果較好持續(xù)病毒感染者每4周輸注丙球0.5g/(kg.次)重癥病例行血漿置換巨噬細(xì)胞活化綜合征相關(guān)者建議強(qiáng)免疫抑制治療（大劑量甲潑尼龍、CSA/DEX方案）大劑量丙球效果好，無(wú)效采用HLH-2004對(duì)HLH-2004方案無(wú)效或者復(fù)發(fā)，建議盡早行HSCT,HSCT指征,原發(fā)性HLHNK細(xì)胞活性

24、持續(xù)降低無(wú)明確陽(yáng)性家族史或基因突變，但誘導(dǎo)治療8周未緩解停藥后復(fù)發(fā)者是否疾病緩解后移植成功率高于疾病活動(dòng)期移植尚有爭(zhēng)議,HLH-2004方案,早期治療： 地塞米松（Dex）：每日10mg/m2 ，每2周減半量， 第7周每日1.25mg/m2，第8周后間歇療法。 足葉已甙（VP16）：150mg/m2，每周2次共2周， 以后每2周一次，共

25、6周。 環(huán)孢菌素A：每日4～6mg/kg（注意血藥濃度監(jiān)測(cè)），共一年 甲氨蝶呤（MTX）鞘內(nèi)注射：第3～6周每周1次，共4次。維持治療： 足葉已甙（VP16）：150mg/m2，每2周1次，共一年。 地塞米松（Dex）： 每日10mg/m2 ，每2周用3天，共一年。,,作用機(jī)制,足葉已甙較好的細(xì)胞凋亡始動(dòng)因子環(huán)孢菌素A：降低T細(xì)胞活性地塞米松：抗炎、促凋亡及很強(qiáng)的腦膜穿透作用,,挽救治療,,抗人胸腺球蛋白

26、（ATG）,根據(jù)病情輕重給予總劑量25mg/kg或50mg/kg，分5d給予。初始劑量逐漸加量至患兒能完全耐受。同時(shí)給予甲潑尼龍4mg/(kg.d)連用5d后緩慢減量一線和二線治療一個(gè)療程緩解率分別為82%和50%,COP方案,誘導(dǎo)治療： 環(huán)磷酰胺0.3g/m2,1次/周，連用8周 長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2,1次/周，連用8周 潑尼松60mg/（m2.d),口服，每2周減半量，第8

27、周減停,COP方案,維持治療：4周1療程 環(huán)磷酰胺0.3g/m2,第1d,第8d，連用4-6療程 長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2,第1d,第8d，連用4-6療程 潑尼松20mg/（m2.d),口服，連用14d,連用4-6療程 COP治療成人1年生存率66.7%,氟達(dá)拉濱聯(lián)合大劑量激素,氟達(dá)拉濱：25mg/（m2.d),第1-3d甲潑尼松：5mg/（kg.d),逐漸減量

28、可選擇加用丙種球蛋白：0.4g/（kg.d),第1-7天。治療成人HLH總體生存率63%。,環(huán)孢素,CSA：6mg/kg·d，分2次用藥，從第一天開(kāi)始口服，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量（服藥2h后：200~400?g/dl）。,其他方案,CD52單抗、抗CD25單抗、TNF抑制劑,預(yù) 后,預(yù)后,未經(jīng)治療患兒平均存活期為2個(gè)月，HLH-94方案5年生存率54%。HSCT后總體生存率62%細(xì)菌感染相關(guān)者預(yù)后較好EB病毒相