噬血細胞綜合征hps

1、噬血細胞綜合征,hemophagocytic syndrome (HPS),,,,,,定義,,噬血細胞綜合征（HPS）又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis ，HLH），是一種以發(fā)熱、全血細胞減少、肝脾腫大、黃疸、肝功能損害、凝血異常和組織病理中噬血細胞增多為特征的臨床綜合征,,,噬血細胞圖片,,,,,,噬血細胞圖片,,,,病因分類,原發(fā)性HLH（家族或遺傳性HLH）繼發(fā)

2、性HLH，又稱反應性噬血細胞綜合征（RHS）感染相關HLH:病毒(尤其EBV)、細菌、真菌、原蟲等惡性腫瘤相關HLH：尤其T細胞淋巴瘤膠原血管病相關HLH,流行病學,SHLH可發(fā)生于任何年齡人群FHLH主要見于兒童（尤其＜1歲）FHLH年發(fā)生率為1.2/百萬兒童有報道夏季多發(fā)與遺傳、感染、腫瘤和自身免疫病有關似乎存在地理和種族差異近年來，EBV-HLH日益受到重視,一、典型病例 宋×

3、5;，男，8月，因“發(fā)熱2天”于2012-01-15以“上呼吸道感染”收住院。01-17出院，出院診斷“噬血細胞綜合征”。 既往身體健康。院外發(fā)熱最高40℃。 入院查體：T39.8℃，神志清，精神尚可，呼吸平穩(wěn)，咽部稍充血，腹軟，肝脾未觸及。 入院前1天2012-01-14血常規(guī)WBC12.73×109/L，N38.14%，L 55.04%，M 6.64%,RBC4.44×1012

4、/L, Hb92g/L，PLT128×109/L 住院第2天01-16查肝功谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT異常增高，ALT7365U/l,直接膽紅素增高，達23.70umol/l，CRP80.14mg/l,ESR24mm/h 01-17遂進行噬血細胞綜合征HLH的相關檢查，包括重新查體、復查血常規(guī)、血脂（甘油三酯）、血凝四項（纖維蛋白原）、血清鐵蛋白、復查肝功，以及病原學的檢查（EBV、CMV、RV、HSV、TOX、MP

5、、肝炎病毒、HIV、TP），結果如下：,1.患兒4天持續(xù)發(fā)熱，39℃左右(持續(xù)時間≥7天，最高體溫≥38.5℃） 2.01-16患兒精神欠佳，訴持續(xù)5-6天，脾臟左肋下1cm（脾大，肋下≥3cm）,肝臟右肋下3cm。01-17腹腔超聲示腹腔少許積液，肝臟略增大，脾臟增大。訴青醫(yī)附院住院第1天01-18腹脹特別明顯，臍部彭隆，腹部CT示腹腔積液和肝周積液。 3.01-17患兒軀干部有散在少許紅色斑疹，壓之褪色，01-18青

6、醫(yī)附院住院第1天皮疹明顯增多。 4.01-17復查血常規(guī) WBC2.69×109/L，N 67.30%， 1.81×109/L（＜1.0×109/L） ，L 30.10%，M2.60%,RBC4.09×1012/L, Hb84g/L （＜90g/L），PLT124×109/L （＜100×109/L） 5.01-17復查肝功ALT4953u/l； 6

7、.01-17血甘油三酯1.51mmol/l（空腹≥3.0mmol/l) 7.01-17血纖維蛋白原1.35g/l(≤1.5g/l) 8.01-17血清鐵蛋白>2000ng/ml （≥500ng/ml) 9.EBV、CMV、RV、HSV、TOX、MP-Ab、肝炎病毒、HIV、TP均陰性 10.骨髓檢查暫未作(01-18附院住院第1天骨髓檢查見噬血現(xiàn)象） 11.NK細胞活性未查 12.可

8、溶性CD25(IL-2受體）未查 注：括號內(nèi)數(shù)值為噬血細胞綜合征診斷標準的參考數(shù)值,家長口述青醫(yī)附院的治療過程 骨穿骨髓見噬血現(xiàn)象，血培養(yǎng)陽性（具體結果不清），送血標本去北京相關基因檢查，結果未回。給美羅培南和丙種球蛋白抗感染，地塞米松qd21天和依托泊苷（足葉乙甙，VP16)5次（01-20、01-27、01-31、02-04、02-07）化療，谷胱甘肽、甘草欣等保肝治療，輸注血漿、紅細胞、白蛋白等支持治療。住院21

9、天治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復至76、59，具體治療經(jīng)過待病例帶來后再議。出院診斷：肺炎、敗血癥、噬血細胞綜合征。幾點啟示：1.肝功作為常規(guī)檢查的必要性 2.有重點的查體的必要性 3.討論該患兒是否需要血培養(yǎng)檢查,診斷標準(HLH-2004),HLH：符合以下5/8條標準即可診斷A.發(fā)熱＞7天B.脾大C.外周血2-3系細胞減少1.Hb＜90g/L（＜4周嬰兒：Hb＜100g/L 2.PLT＜10

10、0×109/L3.ANC＜1×109/LD.高甘油三酯血癥（≥2mmol/L或＞3SD正常值）和/或低纖維蛋白原血癥（≤1.5g/L）E.脾、肝、淋巴結、骨髓或CNS中噬血細胞增多,無腫瘤細胞F.NK細胞（CD56+/16+）活性減弱或缺乏(在SHLH緩解時可恢復正常),數(shù)量一般正常G.高鐵蛋白血癥（≥500μg/L）H.血漿sIL-2R（CD25）≥2400U/mLFHLH：序列分析檢測到PRF1或

11、UNC13D基因突變即可診斷,二、HLH的早期診斷HLH的診斷主要依賴于臨床、實驗室和組織病理學表現(xiàn)。長期發(fā)熱、肝脾腫大、血細胞減少是主要臨床表現(xiàn)；淋巴結腫大、皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如驚厥癱瘓等相對少見；特征性實驗室檢查包括：甘油三酯、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平的升高和纖維蛋白原水平的下降；噬血細胞現(xiàn)象在疾病早期很少見到，而常見于疾病的進展期；最具診斷意義的檢查是血清可溶性CD25水平的升高和NK細胞活性的下降。 前者

12、提示T細胞活化，后者與疾病的發(fā)病機制有關。,二、HLH的早期診斷 一項對65例HLH的回顧性研究表明， HLH從最初發(fā)病到診斷的中位時間是3.5個月。 在診斷之初，(1)發(fā)熱和脾大見于約3／4的患者，(2)兩系血細胞下降、高甘油三酯血癥和鐵蛋白>500ug/L見于約1／2(3)而低纖維蛋白原血癥僅分別見于l／4(4)噬血現(xiàn)象僅分別見于1／3(5)sCD25的升高和NK細胞活性下降可見于所有患者,三、HLH的發(fā)病機

13、制,,,感染相關HLH的可能發(fā)病機制,三、HLH的發(fā)病機制主要的病理生理包括兩個方面（1）T淋巴細胞和巨噬細胞的過度增殖和活化（2）細胞因子風暴的形成HLH的一系列臨床表現(xiàn)的形成原因：（1）IL-1、IL-6、TNF-α引起持續(xù)性發(fā)熱（2）高濃度TNF-α和IFN-γ、噬血現(xiàn)象造成血細胞減少癥（3） TNF-α的增加引起脂蛋白活性下降并最終造成高甘油三酯血癥（4）活化的巨噬細胞表達大量纖維蛋白溶解酶原活化因子導致低纖維

14、蛋白原血癥（5）sCD25的增高系大量活化的淋巴細胞所分泌（6）肝脾腫大、肝功能異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均是由于淋巴細胞和組織細胞浸潤所致（7）血清鐵蛋白增高系大量活化的巨噬細胞所分泌,,,,原發(fā)性,繼發(fā)性,,感染相關,腫瘤相關,風濕病相關（巨噬細胞活化綜合征 MAS）,噬血細胞綜合征,（HPS）（HLH）,,噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥,四、HLH的鑒別診斷,FHLH的類型,四、HLH的鑒別診斷 一旦HLH的診斷確立，還

15、必須積極尋找相關的誘發(fā)因素，比如是否存在基因缺陷、潛在的感染、類風濕疾病或惡性腫瘤等鑒別診斷:重癥敗血癥 Th1/Th2細胞因子檢測對重癥敗血癥和HLH的鑒別有重要的意義（HLH,細胞因子譜表現(xiàn)為IFN-γ和IL-10均明顯增高，IL-6中等升高；敗血癥，細胞因子譜表現(xiàn)為IL-6顯著升高，IL-10明顯增高，而IFN-γ輕度升高）,五、HLH的治療原則 HLH的治療目標主要包括：(1)抑制高炎癥反應；(2)殺滅病原感

16、染的細胞；(3)治療潛在的病因：如家族性HLH需要進行造血干細胞移植。,五、HLH的治療原則HLH-2004的治療方案包括兩部分：初始治療和維持治療。初始治療基本藥物包括地塞米松、環(huán)孢霉素(CSA)和足葉乙甙(依托泊苷、VP-16) 。該方案的主要理念就是抑制淋巴細胞的活化和高細胞因子風暴。（1）大部分繼發(fā)性HLH病例和輕癥病例可通過地塞米松和環(huán)孢霉素的應用獲得緩解，VP-16在輕癥的HLH通常不推薦使用，因VP-16繼發(fā)第二

17、腫瘤的風險。（2）而對于原發(fā)性HLH和重癥病例，則需要地塞米松、環(huán)孢霉素和足葉乙甙三者的聯(lián)合應用。（3）CHS、GS2和XLP等免疫缺陷的患者，對于含VP-16的化療方案反應良好，但和家族性HLH一樣，骨髓移植仍是目前治愈上述疾病的惟一方法。（4）EBV相關的HLH通常病情較重、病死率相對較高。VP-16不僅能夠殺傷T細胞，還可以抑制EBV核抗原(EBNA)的合成，因此VP-16的應用(在確診后的4周內(nèi))對于EBV相關的HLH大有

18、裨益 。（5）此外，由于腫瘤本身的復雜性，腫瘤相關的HLH（MAHS）的治療也難以一概而論，而需要根據(jù)各個病例的具體情況進行個體化治療。,治療藥物,HLH-2004方案：激素.CSA.VP-16.HSCT激素與CSA合用血液置換丙球輸注抗感染InfliximabAllo-SCT對癥支持,HLH-94方案,誘導治療(共8周): VP16 150mg/m2,biw×2w→qw×6w DEX 10

19、mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w →1.25mg×1w→逐減×1w CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周開始繼續(xù)治療(直至52周):用于未緩解者及已知為FHLH者 DEX 10mg/m2/d×3d分別于第10、12周… VP16 150mg/m2×1次分別于第10、12周… CSA 每天口服以達谷值≥200μg

20、/LAllo-HSCT：選擇最佳供者,FHLH盡早移植,HLH-2004方案,誘導治療(共8周): VP16 150mg/m2,biw×2w→qw×6w DEX 10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w →1.25mg×1w→逐減×1w CSA 3mg/kg,po,Bid(以達谷值≥200μg/L) CNS受累者IT MTX+DE

21、X 最多4次,于第3周開始繼續(xù)治療(直至52周):用于未緩解者及已知為FHLH者 DEX 10mg/m2/d×3d分別于第10、12周…(d8-10) VP16 150mg/m2×1次分別于第10、12周…(d14) CSA 每天口服以達谷值≥200μg/LAllo-HSCT：選擇最佳供者,FHLH和復發(fā)SHLH盡早移植,預后,部分SHLH病例在支持治療(如IVIG)下可完全緩解成人患者或CNS受累