新藥申報臨床研究者手冊

1、臨床研究者手冊1.摘要AA是第三代磺酰脲類長效抗糖尿病藥，1995年9月首次在瑞典上市，1996年經(jīng)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國市場，用于治療節(jié)制飲食和從事運(yùn)動而未能控制的ll型糖尿糖，它是FDA批準(zhǔn)的第一個可與胰島素同時使用的磺酰脲類藥物。其作用機(jī)制是通過與胰腺β細(xì)胞表面的磺酰脲受體(相對分子質(zhì)量為6.5104的蛋白質(zhì)）結(jié)合，此受體與ATP敏感的K（KATP）通道相耦連，促使KATP通道關(guān)閉，引起細(xì)胞膜的去極化，使電壓依賴性鈣通道開放，Ga2內(nèi)

2、流而促使胰島素的釋放，并抑制肝葡萄糖的合成。AA對心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齊特及格列吡嗪，因此心血管的不良反應(yīng)亦很少；AA具有高效、長效、用藥量少（24mgd）、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床評價最優(yōu)的磺酰脲類降糖藥。AA片在我國有多家企業(yè)生產(chǎn)，在國內(nèi)已臨床應(yīng)用多年。AA咀嚼片是由AA片改變劑型為咀嚼片而研制的化學(xué)藥品第5類新藥，由于糖尿病人具有用藥不能間斷的特點(diǎn)，在一些特殊情況下無法服用普通片，而咀嚼片可以在無水的情況下

3、使用，正好填補(bǔ)了這一空缺，為糖尿病人按時服藥提供了保障。2.AA咀嚼片處方組成及活性成分的結(jié)構(gòu)式2.1處方組成AA1.0g輔料適量制成1000片現(xiàn)子宮內(nèi)死胎。與其它磺酰脲類藥物相似的是，這種胎兒毒性僅發(fā)生于誘發(fā)母體低血糖的劑量水平，這與本品的藥理作用（降血糖）有關(guān)。目前尚無充分和嚴(yán)格對照的本品在孕婦患者進(jìn)行的臨床研究來證實(shí)這一胎兒毒性，但從動物的結(jié)果來看，妊娠期間不應(yīng)服用本品。試驗研究表明，母鼠（大鼠）妊娠期和哺乳期服用較高劑量的本品會

4、導(dǎo)致子代出現(xiàn)股骨縮短、增生和彎曲等骨骼畸形。哺乳期母鼠（大鼠）給藥后在其血清、母乳及幼鼠血清中均可檢測到較高濃度的AA，因而認(rèn)為該幼鼠骨骼畸形與本品通過乳汁分泌有關(guān)。雖然尚無證據(jù)說明臨床上本品可通過乳汁分泌，但上述動物研究的結(jié)果提示哺乳期婦女應(yīng)停止服用本品，以免哺乳期嬰兒發(fā)生低血糖。4.3致突變本品大鼠飼料摻食給藥（按體表面積計算相當(dāng)于最大臨床推薦量的340倍）30個月，未發(fā)現(xiàn)明顯致癌性。小鼠摻食給藥24個月出現(xiàn)良性胰腺腺瘤發(fā)生率增加并

5、呈劑量依賴性，這可能為本品對胰腺慢性刺激的結(jié)果，對上述胰腺病變無影響劑量按體表面積計算，相當(dāng)于最大臨床推薦劑量的35倍。5.人體內(nèi)的藥代動力學(xué)及產(chǎn)品代謝5.1吸收：口服給藥后，AA100％在胃腸道吸收。健康人單次口服和非胰島素依賴型患者多次口服AA在給藥后一小時內(nèi)吸收顯著，23小時血藥濃度達(dá)到峰值（Cmax），就餐時給予AA，平均達(dá)峰時間略升高12％，而平均Cmax和血藥濃度時間曲線下面積（AUC）輕度降低（分別為8％和9％）。5.2分

6、布：健康人靜脈注射AA后，表現(xiàn)分布容積（Vd）是8.8L（113mlkg），總清除率是47.8mlmin，蛋白結(jié)合率大于99.5％。5.3代謝：無論是靜脈注射或口服AA，AA通過氧化生物轉(zhuǎn)化作用完全代謝，主要代謝產(chǎn)物是環(huán)己基羥甲基衍生物（M1）和羧化衍生物（M2），細(xì)胞色素P450ⅡC9已被證明參與了AA向M1的生物轉(zhuǎn)化，M1經(jīng)一個或幾個細(xì)胞溶質(zhì)酶作用而進(jìn)一步代謝為M2，M1在動物模型上與它的母體相比有大約13的藥理活性。而M2沒有此活

7、性，然而關(guān)于M1降血糖作用是否在臨床上有意義目前尚不清楚。5.4排泄：當(dāng)用14C標(biāo)記的AA口服給藥時七天內(nèi)總放射性的近60％在尿中出現(xiàn)，其中，M1和M2（占主要）占80～90％，約40％的放射性出現(xiàn)在糞便中，其中M1和M2（占主要）占約70％，母體藥物沒有在尿中或糞中發(fā)現(xiàn)。在患者靜脈注射給藥后，AA和它的M1代謝產(chǎn)物均未發(fā)現(xiàn)有膽汁排泄。5.5藥代動力學(xué)參數(shù)：在正常人給予單劑量，劑量比例（1、2、4和8mg）研究和在2型糖尿病患者給予單劑