新藥開發(fā)研究與新藥臨床試驗剖析

1、新 藥 開 發(fā) 研 究 與 新 藥 臨 床 試 驗 余世榮 QQ792925910）,新藥的研發(fā)過程,新藥的基本概念和分類,藥品（Pharmaceutical Product）：指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應證、用法和用量的物質(zhì)。 新藥：新藥是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。 新藥注冊分類：中藥、天然藥物（11類）、化學藥品（6類）、生物制品（治療性15類；預防性1

2、4類）,新藥開發(fā)研究與新藥臨床試驗,第一節(jié) 新藥研究開發(fā)的基本過程 第二節(jié) 臨床試驗規(guī)范 第三節(jié) 新藥臨床試驗的步驟與方法 第四節(jié) 臨床試驗基本要求與原則,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過程,臨床前研究,臨床研究,售后調(diào)研,藥學研究藥理學研究毒理學研究,Ⅰ期臨床Ⅱ期臨床Ⅲ期臨床,Ⅳ期臨床,申請臨床試驗,申請生產(chǎn),,,,,,,,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過程一、臨床前研究,主要藥效學研究一般藥理學研究藥動學研究,藥學研究

3、藥理學研究毒理學研究,《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，GLP-good laboratory practice ： 是對從事（藥物、農(nóng)藥、化妝品、食品添加劑等）非臨床試驗研究的規(guī)劃設計、執(zhí)行實施、管理監(jiān)督、記錄包括實驗室組織管理、工作方法和有關(guān)條件等所提出的法規(guī)性文件。,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過程 一、臨床前研究,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過程 二、申請臨床試驗,在藥物臨床試驗實施前，應當將相關(guān)研究材料報送SFDA備案，并抄送臨

4、床試驗單位所在地和受理該申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。已確定的臨床試驗方案臨床試驗負責單位的主要研究者姓名參加研究單位及其研究者名單倫理委員會審核同意書知情同意書樣本等,未經(jīng)SFDA批準的新藥一律不準進行人體試驗研究!,,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過程 二、申請臨床試驗,SFDA批準其臨床研究后，新藥必須在SFDA確定的新藥臨床藥理基地中選擇臨床研究負責和承擔單位，并經(jīng)SFDA核準后進行臨床研究。由研制單位免費提供

5、試驗用藥并承擔臨床研究所需的費用。,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過程 三、臨床試驗,藥物的臨床試驗（包括生物等效性試驗），必須經(jīng)過SFDA批準，且必須執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice, GCP ）。新藥臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四期試驗 。,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過程 四、申請生產(chǎn),新藥一般在完成Ⅲ期臨床試驗后，經(jīng)SFDA批準，發(fā)給新藥證書。有《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》并符合SFDA《藥品生產(chǎn)

6、質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP：good manufacturing practice）相關(guān)要求的企業(yè)或車間，可同時發(fā)給批準文號，取得批準文號的單位可生產(chǎn)新藥。,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過程 五、新藥監(jiān)測期,SFDA對批準生產(chǎn)的新藥品種設立監(jiān)測期，自批準生產(chǎn)之日起計算，最長不得超過5年。藥品生產(chǎn)企業(yè)應考察新藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應等情況，并每年向所在地省、市、自治區(qū)藥監(jiān)部門報告。發(fā)現(xiàn)新藥存在嚴重質(zhì)量問題、嚴重或者非預期的不

7、良反應時，應當及時報告。經(jīng)調(diào)查后上報SFDA。,第二節(jié) 臨床試驗規(guī)范,臨床試驗（Clinical Trial）：指任何在人體（病人或健康志愿者身上）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示研究藥品的作用、不良反應及／或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定研究藥品的療效與安全性。,臨床試驗規(guī)范,用赫而辛基宣言原則指導醫(yī)生進行人體生物醫(yī)學試驗，確保受試者的權(quán)益與隱私得到保護。確保新藥臨床試驗研究的合理性、科學性、準確性、可靠性。對

8、新藥安全性、有效性做出正確評價，使合格的藥品上市，確保用藥安全有效。,2.1 臨床試驗規(guī)范,一、WHO的GCP指導原則 二、我國的GCP指導原則三、赫而辛基宣言的基本原則 四、實施GCP的基本條件,第二節(jié) 臨床試驗規(guī)范一、WHO的GCP指導原則,前言專業(yè)術(shù)語名詞解釋1、臨床試驗的準備與必要條件2、臨床試驗方案3、受試者的保護4、臨床試驗研究人員的職責5、申報主辦者的職責6、監(jiān)督員,7、安全性監(jiān)察8、記錄保存與數(shù)

9、據(jù)處理9、統(tǒng)計與分析10、對試驗藥品的管理與責任11、藥物權(quán)威管理當局的作用12、進行臨床試驗的質(zhì)量保證13、有關(guān)多中心試驗的考慮,第二節(jié) 臨床試驗規(guī)范二、我國的GCP指導原則,藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）國家藥品監(jiān)督管理局令(第13號) 一九九九年九月一日發(fā)布,第一章 總　　則第二章 臨床試驗前的準備與必要條件第三章 受試者的權(quán)益保障第四章 試驗方案第五章 研究者的職責第六章 申辦者的職責第七章 監(jiān)查員的

10、職責　　第八章 記錄與報告第九章 統(tǒng)計分析與數(shù)據(jù)處理第十章 試驗用藥品的管理第十一章 質(zhì)量保證第十二章 多中心試驗第十三章　附則,藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）,第一章　　總　　則　 　第一條 　為保證藥品臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學可靠，保護受試者的權(quán)益并保障其安全，根據(jù) 《中華人民共和國藥品管理法》，參照國際公認原則，制定本規(guī)范?！〉诙l 　藥品臨床試驗管理規(guī)范是臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設計、組織、實施、監(jiān)

11、查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告。 　　第三條 　凡藥品進行各期臨床試驗，包括人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按本規(guī)范執(zhí)行。,藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）,第二章　臨床試驗前的準備與必要條件　第四條　所有以人為對象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》和國際醫(yī)學科學組織委員會頒布的《人體生物醫(yī)學研究國際道德指南》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。參加臨床試驗的各方都必須充分了解和遵循這些原則, 并遵

12、守中國有關(guān)藥品管理的法律法規(guī)。,第二節(jié)　臨床試驗規(guī)范三、赫爾辛基宣言的基本原則,于1964年在芬蘭赫爾辛基召開的第十八屆世界醫(yī)學大會上宣讀并被大會采納，1975年在日本東京舉行的第二十九屆世界醫(yī)學大會上正式通過，此后于1983年、1989 年和1996年分別經(jīng)第三十五、四十一和四十八屆世界醫(yī)學大會修訂。,第二節(jié)　臨床試驗規(guī)范有關(guān)人體實驗的赫爾辛基宣言的基本原則,1.應符合科學原則，并以充分的實驗室和動物實驗及全面了解有關(guān)科學文獻為基

13、礎(chǔ)。2.試驗方案應報送給特別指定的獨立的委員會供其考慮評論和指導。3.必須由有醫(yī)學資格的人員對受試者負責。4.只有當試驗目的的重要性不亞于對受試者的潛在風險。,第二節(jié)　臨床試驗規(guī)范有關(guān)人體實驗的赫爾辛基宣言的基本原則,5.應事先謹慎評估其對受試者及其他人預期利益及可能風險，對此進行比較權(quán)衡。對受試者利益的關(guān)注必須永遠置于對科學與社會利益的關(guān)注之上。6.應注意尊重受試者的隱私，最大限度地減少試驗對受試者身體、精神和人格的影響。

14、7.醫(yī)師應確信試驗的危險性可以預見，如發(fā)現(xiàn)試驗的危險性超過預期利益，應停止試驗。,8.在發(fā)表研究結(jié)果時，醫(yī)師有責任確保研究結(jié)果的準確性。9.每位候選的受試者均應被恰當?shù)馗嬷嘘P(guān)本項研究的目的、方法、預期利益、潛在危險及可能要承受的不適。并被告知有權(quán)退出試驗。醫(yī)師應獲得受試者自愿給予的知情同意，最好是書面的。,第二節(jié)　臨床試驗規(guī)范有關(guān)人體實驗的赫爾辛基宣言的基本原則,10.必要時為避免受試者有被脅迫之嫌，知情同意書應由不參加本項試驗并

15、與其完全無關(guān)的醫(yī)師來獲取。11.當受試者無法律資格（如受試者身體或精神不健全或因未成年）時，應依照國家法律，從其法定監(jiān)護人處取得知情同意書。12.研究方案中必須有已顧及道德方面考慮的說明，并應表明該方案符合本宣言的原則。,第二節(jié)　臨床試驗規(guī)范有關(guān)人體實驗的赫爾辛基宣言的基本原則,第二節(jié)　臨床試驗規(guī)范四、實施GCP的基本條件,1、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員,負責臨床試驗的研究者應具備的條件：,（一）在合法的醫(yī)療機構(gòu)中具有任職

16、行醫(yī)的資格。（二）具有試驗方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗。（三）對臨床試驗研究方法具有豐富經(jīng)驗或者能得到本單位有經(jīng)驗的研究者在學術(shù)上的指導。（四）熟悉申辦者所提供的與臨床試驗有關(guān)的資料與文獻。（五）具有并有權(quán)支配進行該項試驗所需要的人員和設備條件。（六）熟悉臨床試驗管理規(guī)范，遵守國家有關(guān)法律、法規(guī)和道德規(guī)范。,第二節(jié)　臨床試驗規(guī)范四、實施GCP的基本條件,1、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員 2、建立各單位的倫理委員會,倫理

17、委員會,至少由5人組成，醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家、非醫(yī)務人員組成的獨立組織。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。,第二節(jié)　臨床試驗規(guī)范四、實施GCP的基本條件,1、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員 2、建立各單位的倫理委員會 3、試驗前獲得病人或志愿者的知情同意書,,知情同意書 我自愿參加××藥物I期臨床試驗、包括耐受性試驗與藥代動力學研究。對本試驗意義

18、、目的和具體方法已經(jīng)了解，也知道該藥性能、藥效和可能出現(xiàn)的不良反應。我已獲通知，如在試驗過程中我不愿繼續(xù)參加時，我有權(quán)隨時終止試驗。我同意作為志愿者參加此項試驗工作，并愿意按試驗要求與試驗者合作，完成試驗任務。 志愿者：（簽名） 研究者：（簽名） 年 月 日,第二節(jié)　臨床試驗規(guī)范

19、四、實施GCP的基本條件,1、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員 2、建立各單位的倫理委員會 3、試驗前獲得病人或志愿者的知情同意書 4、制定符合GCP要求的臨床試驗方案,制定符合GCP要求的臨床試驗方案,Protocol為臨床試驗的主要文件，也可作為試驗合同。試驗背景理論基礎(chǔ)和目的試驗設計試驗方法統(tǒng)計學試驗執(zhí)行和完成的條件······,研究者和申辦者共同商定

20、、簽字報倫理委員會審批后實施,第二節(jié)　臨床試驗規(guī)范四、實施GCP的基本條件,1、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員 2、建立各單位的倫理委員會 3、試驗前獲得病人的知情同意書 4、制定符合GCP要求的臨床試驗方案 5、建立標準化的標準操作程序（standard operating procedure， SOP）,建立標準化的標準操作程序,☆標準操作程序（standard operating procedure， SOP）為有效

21、實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準而詳細的書面規(guī)程?！畎ǎ翰∏榕袛鄻藴?、療效評價方法及標準、病情觀察表格、使用的儀器及其調(diào)試、數(shù)據(jù)的收集和處理方法等?！钅康模菏共僮鞒绦蚧?、規(guī)范化、標準化，確保測定、試驗結(jié)果準確無誤。,第二節(jié)　臨床試驗規(guī)范四、實施GCP的基本條件,1、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員 2、建立各單位的倫理委員會 3、試驗前獲得病人的知情同意書 4、制定符合GCP要求的臨床試驗方案 5、建立標準化

22、的標準操作程序SOP 6、進行正確的數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析7、建立臨床試驗質(zhì)控監(jiān)督體系,第三節(jié) 新藥臨床試驗的步驟與方法,一、Ⅰ期臨床試驗二、Ⅱ期臨床試驗三、Ⅲ期臨床試驗四、Ⅳ期臨床試驗,新藥臨床研究,定義 指新藥開發(fā)研究后期的臨床藥理學研究，以認識新藥用于人體的安全有效性。根據(jù)不同類別新藥的技術(shù)要求分為：臨床試驗（clinical trial）生物等效性試驗（bioequivalent test）,3.1.1 臨

23、床試驗種類,以注冊為目的的臨床試驗當?shù)厣a(chǎn)注冊--為獲得當?shù)厣a(chǎn)批準而進行的臨床試驗進口藥品注冊--申請在我國進口的藥品、按照SFDA規(guī)定的程序和要求進行臨床試驗,3.1.1 臨床試驗種類,非注冊為目的的國際多中心臨床試驗未在任何國家上市的藥品—國外制藥企業(yè)申請未在國外上市的新藥在我國進行臨床試驗。,3.1.1 臨床試驗種類,上市后的臨床監(jiān)測對監(jiān)測期內(nèi)的新藥進一步進行療效和安全性的觀察，為5年后的再注冊提供依據(jù)。,3.1.

24、1 臨床試驗種類,藥物流行病學及藥物警戒學藥物經(jīng)濟學研究收集數(shù)據(jù)，不干預治療，不需要SFDA審批,3.1.2 臨床試驗分期,臨床試驗分為I、II、III、IV期。I期：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期：治療作用初步評價階段。目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。,3.1

25、.2 臨床試驗分期,III期：治療作用的確證階段。目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分依據(jù)。IV期：新藥上市后應用研究階段。目的是考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應，評價在普通或特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系以及改進給藥劑量等。,3.1.3各期臨床試驗基本要求,,,,,,,分期,研究內(nèi)容,受試者,試驗例數(shù),與要求,備注,I,耐受性試驗、藥代動力學試驗,

26、健康志愿者（必要,時為患者）,20~30例,初步人體安全性試驗,II,多中心臨床試驗,患者,≥100對,治療作用初步探索階段,IIIIV,擴大的多中心臨床試驗上市后監(jiān)測,患者患者,試驗組≥300例開放實驗,≥2000例,治療作用確證階段大范圍的不,良反應觀察,3.1.4不同注冊分類化學藥品的臨床研究要求,表一,,,,,,,注冊分類1、23、4,臨床研究要求

27、臨床試驗（I、II、III、IV期）人體藥代動力學研究和≥100對隨機對照臨床試驗（每個適應癥不小于60對）,3.1.4不同注冊分類化學藥品的臨床研究要求,表二,,,,,,,注冊分類,臨床研究要求,5,口服固體制劑非口服固體制劑緩釋、控釋制劑同一活性成分小水針、粉針、大輸液,生物等效性試驗（18~24例）（難以進行者進行≥100對臨床試驗）臨床試驗（≥100對）單次和多次給藥人體藥代

28、動力學研究和臨床試驗（≥100對）進行必要的臨床試驗,,,注冊分類,3.1.5 臨床試驗的總體要求,遵循我國的相關(guān)法規(guī)，包括《中華人民共和國藥品管理法》、 《中華人民共和國藥品管理法實施條例》、《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》獲得SFDA臨床試驗批件藥物臨床試驗被批準后應當在3年內(nèi)實施在有藥物臨床試驗資格的機構(gòu)進行試驗用藥需檢驗合格,研究者,3.1.5圍繞臨床試驗的幾個要素倫理

29、委員會申辦方臨床試驗,SFDA,受試者,3.1.6 監(jiān)察員（Monitor）,定義：監(jiān)察員由申辦者任命并對申辦者負責的具備相關(guān)知識的人員，其任務是監(jiān)查和報告試驗的進行情況和核實數(shù)據(jù)。職責：保證臨床試驗中受試者的權(quán)益受到保障，試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案和有關(guān)法規(guī)。,具體：試驗前 試驗中,確認試驗單位條件方案執(zhí)行、知情同意、試驗進展、,,,藥物、CRF填寫、

30、不良事件記錄,3.1.7 研究者職責,與申辦方共同制定臨床試驗方案嚴格按照方案實施臨床試驗采取必要的措施以保障受試者的安全將數(shù)據(jù)真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表,接受監(jiān)察員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質(zhì)量 處理和報告嚴重不良事件,3.1.8 試驗用藥的管理,與普通藥品管理不同之處：臨床試驗用藥不得銷售包裝與標簽--標明為臨床試驗專用所有試驗用藥僅用于該

31、臨床試驗的受試者，研究者不得把試驗用藥轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗參加者剩余藥物由申辦方回收所有藥物的接收、分發(fā)、使用、回收均記錄,一、I期臨床試驗,目的：在健康志愿者中研究人體對新藥的耐受程度，確定藥物的安全劑量范圍及其藥代動力學特征，為Ⅱ期臨床試驗制定安全有效的用藥方案提供科學依據(jù)。,一、I期臨床試驗 試驗前的準備,①必須獲得SFDA批準進行臨床試驗的批文，藥檢部門對準備用于人體試驗的該批新藥的質(zhì)量檢驗合格證明。②研究者應詳細閱讀全部

32、臨床前研究資料，并負責制定Ⅰ期臨床試驗方案。③參加研究的醫(yī)師和有關(guān)醫(yī)務人員應詳細閱讀臨床前藥理與毒理研究資料，并掌握研究內(nèi)容與要求。,一、I期臨床試驗,人體耐受性試驗：觀察人體對藥物的耐受程度，也就是研究人體對新藥的最大耐受量或最大安全劑量以及試驗期間產(chǎn)生的不良反應，是人體的安全性試驗。人體藥代動力學研究：通過給藥后藥物在人體體液（血漿、尿液等）濃度的動態(tài)變化特點，研究新藥的吸收、分布、代謝和排泄等體內(nèi)過程的規(guī)律。,一、I期臨床試驗

33、 人體耐受性試驗設計與要求,受試對象：年齡18 ~ 40歲的健康志愿者男女各半體檢合格某些藥物因毒性反應太大或藥效在患者的反應與健康者差異較大（如抗癌藥、抗心律失常藥及降血壓藥等），可直接在患者進行試驗。,一、I期臨床試驗 人體耐受性試驗設計與要求,初始劑量的確定方法：同樣藥臨床耐受性試驗資料，取其1/2起始量同類藥臨床耐受性試驗資料，取其1/4起始量同類藥臨床有效量的1/10作為起始量無臨床試驗相關(guān)資料，用臨床前動

34、物試驗結(jié)果推算①Black well法：初始劑量不超過敏感動物LD50的1/600或最小有效劑量的1/60。②改良Black well法：兩種動物LD50的1/600及兩種動物長期毒性試驗中出現(xiàn)毒性劑量的1/60 ，這四者中取其最低量。③Dollery法：最敏感動物的最有效劑量的1% ~ 2%及同類藥物臨床治療量的1/10。,一、I期臨床試驗 人體耐受性試驗設計與要求,最大劑量的確定方法：采用臨床應用的同類藥（或結(jié)構(gòu)接近的藥物

35、）的單次最大劑量采用臨床前動物長期毒性試驗中引起癥狀或臟器可逆性損害的劑量的1/10采用臨床前動物急性毒性試驗的最大耐受劑量的1/5 ~ 1/2,一、I期臨床試驗 人體耐受性試驗設計與要求,試驗分組及劑量遞增：在初始劑量至最大劑量一般設4 ~ 6個劑量組劑量組間距開始遞增快，以后按+1/3遞增，即+100%，+67%，+50%，+30% ~ +35%試驗時，劑量由小到大，逐組進行不得在同一受試者中進行劑量遞增的連續(xù)耐受性試

36、驗在低劑量時，每組可僅試驗2 ~ 3例，接近治療量時，每組6 ~ 8例,一、I期臨床試驗 人體耐受性試驗設計與要求,給藥途徑：應與預期的臨床用藥一致。觀察指標：全面的臨床表現(xiàn)（癥狀、體征）及實驗室檢查等。其他：使用安慰劑統(tǒng)計學分析應與臨床實際相結(jié)合要重視個例的檢測數(shù)值異常,一、I期臨床試驗 人體藥代動力學研究設計與要求,受試對象：每組受試者要求8 ~ 12例，其余與人體耐受性試驗相同。劑量設計：在人體耐受性試驗證明無

37、明顯不良反應及擬推薦臨床應用的劑量范圍通常設低、中、高三個劑量高劑量必須接近或等于人體耐受性試驗確定的最大安全劑量中劑量宜為預期的臨床常用劑量,一、I期臨床試驗 人體藥代動力學研究設計與要求,給藥途徑：應與預期的臨床用藥一致。分析方法：應選用靈敏度高、專屬性強、重復性好、誤差小的分析方法，目前以HPLC、LC-MS最常用；主要測定原形藥或/及其活性代謝物的血、尿濃度。,一、I期臨床試驗 人體藥代動力學研究設計與要求,藥代動力

38、學參數(shù)的估算和評價：根據(jù)血藥濃度-時間數(shù)據(jù)進行藥代動力學參數(shù)的計算；主要藥代動力學參數(shù)，單次給藥有：tmax（實測值），Cmax（實測值），AUC0→t，AUC0→∞，Vd或Vd/F，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F；多次給藥有： tmax 、(Css)min、 (Css)max、 (Css)av 、t1/2、CL或CL/F、AUCss及DF等；對藥代動力學參數(shù)進行分析，說明其臨床意義，并對Ⅱ期臨床研究方案提出建議；從尿藥濃度估

39、算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。,二、Ⅱ期臨床試驗,目的：主要對新藥有效性及安全性作出初步評價，并推薦臨床給藥劑量。 內(nèi)容：隨機雙盲法對照臨床試驗，在隨機對照條件下詳細觀察研究藥物的療效、適應證、不良反應。,二、Ⅱ期臨床試驗,影響臨床試驗結(jié)果的因素多而復雜 ①病人本身的個體差異和疾病本身的變異性。 ②試驗期間患者往往患有其它疾病或應用其它藥物。 ③患者的心理因素和研究者的主觀傾向。,新藥Ⅱ期臨床藥理學研究的四個基本原則：代表性(r

40、epresentativeness)合理性(rationality)隨機性(randomization)重復性(replication),二、Ⅱ期臨床試驗,新藥Ⅱ期臨床藥理學研究的四個基本原則,代表性：指受試對象應按統(tǒng)計學中樣本抽樣，應符合總體規(guī)律的原則。合理性：指試驗設計既要符合專業(yè)要求與統(tǒng)計學要求，又要切實可行。隨機性：要求試驗中兩組患者的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。重復性：目的是經(jīng)得起重復驗證，試驗結(jié)果準確可靠。

41、,二、Ⅱ期臨床試驗基本要求,1、本期觀察的病例數(shù)不少于100對。2、試驗應另設對照組（安慰劑對照組、陽性藥物對照組）。3、受試者應以住院病人為主。4、藥物劑量可根據(jù)Ⅰ期臨床試驗結(jié)果而定。,臨床隨機對照試驗研究設計方法,隨機：受試者被隨機分配到試驗組和對照組，以排除分組中的偏性，均衡組間影響預后的因素；為更好保證可比性，可采用分層隨機。隨機的方法常用隨機數(shù)字表，也可利用計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字，或抽簽。 配對：異體配對，以預后因素作

42、為配對條件，如把同年齡段(如相差＜5歲)、同性別、同病型或分期的受試者配成對，使一些重要的預后因素在組間的差異減低到最?。蛔陨砼鋵Γ皇茉囌呦群蠼邮軆煞N不同的處理(也稱自身前后對照)；也可以是同一受試者不同部位(如左右對稱部位)接受不同的處理。,臨床隨機對照試驗研究設計方法,交叉：同時期隨機對照和自身前后對照結(jié)合的特殊形式。 撤藥：用來觀察長期服藥的患者，在停藥或減量后對效果的影響和反應，評價藥物的有效持續(xù)時間、是否必需終身服藥、

43、確定并排除致病因素等。,臨床隨機對照試驗研究設計方法,盲法 不盲：受試者和研究者均知道分組情況。 單盲：受試者一方被盲，未盲者的偏性依然可能產(chǎn)生。 雙盲：受試者和試驗者均不知道分組情況，保證資料的獲取和評價不偏不倚，客觀地進行。 三盲：在雙盲的基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)分析人員也不知道分組情況，全部資料統(tǒng)計分析結(jié)束后再揭盲。,臨床隨機對照試驗研究設計方法,對照 空白對照：對照組不施加任何處理因素。 安慰劑對照：安慰劑是一種不含活性藥物的制

44、劑，并加工成大小、形狀、顏色等均與試驗藥物一樣。安慰劑對患者來說，本身沒有效應，但可能產(chǎn)生效果或不良反應。標準對照：也稱陽性對照。在設立對照時，必須選擇公認的、效果好的方法作為標準對照。雙模擬對照：如果兩組的劑型不同，但又要雙盲，這時可用雙模擬對照，實際上是同時使用不同制劑的標準對照和安慰對照。,三、Ⅲ期臨床試驗,目的：進一步驗證藥物對目標適應證患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥品注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。

45、擴大的多中心臨床試驗。試驗單位不少于3個。新藥受試者病例≥300例。其它要求與Ⅱ期臨床試驗相同。,四、Ⅳ期臨床試驗,Ⅳ期又稱上市后臨床試驗，為Ⅲ期臨床試驗的繼續(xù)。目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系以及改進給藥劑量等。意義：發(fā)現(xiàn)新藥更多的藥理作用、作用特點、潛在的適應證、罕見的不良反應等。,第四節(jié) 臨床試驗基本要求與原則,一、受試者有關(guān)問題二、臨床評價有關(guān)問題三

46、、臨床試驗設計有關(guān)問題,一、受試者有關(guān)問題,1.病例選擇：應寬嚴適度。①根據(jù)專業(yè)要求定標準②根據(jù)統(tǒng)計學要求制定標準2.病例淘汰：試驗前制定好淘汰標準，不可任意取舍。3.病人的依從性：即合作性。4.病例數(shù)的估算,二、臨床評價有關(guān)問題,療效評價療效分為痊愈、顯效、有效和無效四級。客觀化、量化、標準化安全性評價不良反應不良事件,三、臨床試驗設計有關(guān)問題,四個基本原則代表性合理性隨機性重復性設盲設對照,復習思考題