[醫(yī)藥]統(tǒng)計(jì)學(xué)在藥物臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用

1、統(tǒng)計(jì)學(xué)在藥物臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)在藥物臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)教研室解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)教研室北京北京童新元童新元(100853)摘要摘要藥物臨床試驗(yàn)與在實(shí)驗(yàn)室開展的動(dòng)物研究不同藥物臨床試驗(yàn)與在實(shí)驗(yàn)室開展的動(dòng)物研究不同研究者不能完全支配病人的行為研究者不能完全支配病人的行為很多無法控制的因素影響對(duì)試驗(yàn)藥物作用很多無法控制的因素影響對(duì)試驗(yàn)藥物作用的評(píng)價(jià)。在臨床試驗(yàn)中的評(píng)價(jià)。在臨床試驗(yàn)中通常是根據(jù)研究的目的通常是根據(jù)研究的目的

2、通過觀察足夠數(shù)量的受試者來研究藥物對(duì)疾病的作用通過觀察足夠數(shù)量的受試者來研究藥物對(duì)疾病的作用因此因此臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須設(shè)計(jì)必須應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理對(duì)試驗(yàn)相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理對(duì)試驗(yàn)相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排控制試驗(yàn)誤差和提高試驗(yàn)質(zhì)量以及對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)的分析控制試驗(yàn)誤差和提高試驗(yàn)質(zhì)量以及對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)的分析保證試保證試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性和科學(xué)性。驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性和科學(xué)性。關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞多中心多中心隨機(jī)隨機(jī)對(duì)照

3、對(duì)照平行試驗(yàn)平行試驗(yàn):中圖分類號(hào)：中圖分類號(hào)：O212.1R911文章編號(hào)文章編號(hào):A文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:16728157(2007)010003041、背景背景藥物臨床試驗(yàn)是以病人為研究對(duì)象藥物臨床試驗(yàn)是以病人為研究對(duì)象揭示試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律。在采用藥物治療疾病的同時(shí)揭示試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律。在采用藥物治療疾病的同時(shí)也常常給患者帶也常常給患者帶來意外的副作用來意外的副作用所謂的是藥三分毒。所謂的

4、是藥三分毒。世紀(jì)世紀(jì)年代年代鎮(zhèn)靜藥物反應(yīng)停被廣泛用于治療妊娠引起的嘔吐鎮(zhèn)靜藥物反應(yīng)停被廣泛用于治療妊娠引起的嘔吐但這一藥品對(duì)胎兒四肢的生長但這一藥品對(duì)胎兒四肢的生長帶來嚴(yán)重?fù)p害帶來嚴(yán)重?fù)p害致使上萬名胎兒出現(xiàn)先天性畸形致使上萬名胎兒出現(xiàn)先天性畸形這一慘案震驚世界。藥物使用過程中這一慘案震驚世界。藥物使用過程中發(fā)生大量的不良反應(yīng)使人們認(rèn)識(shí)到在新藥上發(fā)生大量的不良反應(yīng)使人們認(rèn)識(shí)到在新藥上市前市前必須經(jīng)過科學(xué)和規(guī)范的臨床試驗(yàn)必須經(jīng)過科學(xué)和規(guī)范的

5、臨床試驗(yàn)以充分證明其安全性和有效性以充分證明其安全性和有效性這對(duì)保障人民生命健康是至關(guān)重要的。統(tǒng)計(jì)學(xué)是一門關(guān)于收這對(duì)保障人民生命健康是至關(guān)重要的。統(tǒng)計(jì)學(xué)是一門關(guān)于收集、分析、解釋和表達(dá)數(shù)據(jù)的科學(xué)。他貫穿在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中集、分析、解釋和表達(dá)數(shù)據(jù)的科學(xué)。他貫穿在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中包括如何進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括如何進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)如何進(jìn)行數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制如何進(jìn)行數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制.如何對(duì)如何對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行加工處理三大方面的內(nèi)容數(shù)據(jù)進(jìn)行加工處理三大方面

6、的內(nèi)容因此因此統(tǒng)計(jì)學(xué)在臨床試驗(yàn)中有著不可缺少的重要作用。統(tǒng)計(jì)學(xué)在臨床試驗(yàn)中有著不可缺少的重要作用。美國食品藥品監(jiān)督管理局要求在新藥的研美國食品藥品監(jiān)督管理局要求在新藥的研發(fā)試驗(yàn)中發(fā)試驗(yàn)中必須有統(tǒng)計(jì)學(xué)家來指導(dǎo)研究的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的分析、報(bào)告的呈遞等必須有統(tǒng)計(jì)學(xué)家來指導(dǎo)研究的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的分析、報(bào)告的呈遞等[1]。我國食品藥品監(jiān)督管理局。我國食品藥品監(jiān)督管理局SFDA也明確提出了《也明確提出了《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》

7、化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》[2。3]。本文將著重介紹統(tǒng)計(jì)學(xué)在藥物臨床試驗(yàn)中應(yīng)用的幾個(gè)重要問。本文將著重介紹統(tǒng)計(jì)學(xué)在藥物臨床試驗(yàn)中應(yīng)用的幾個(gè)重要問題。題。2、統(tǒng)計(jì)學(xué)在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用、統(tǒng)計(jì)學(xué)在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用2.1臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)起動(dòng)時(shí)在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)起動(dòng)時(shí)統(tǒng)計(jì)學(xué)家必須同主要研究者、臨床研究負(fù)責(zé)人等一起協(xié)商討論統(tǒng)計(jì)學(xué)家必須同主要研究者、臨床研究負(fù)責(zé)人等一起協(xié)商討論內(nèi)容包括臨床試驗(yàn)的

8、方案及臨床觀測表內(nèi)容包括臨床試驗(yàn)的方案及臨床觀測表CRF的制定的制定確定樣本大小及隨機(jī)分組方法確定樣本大小及隨機(jī)分組方法如何控制試驗(yàn)中的偏倚如何控制試驗(yàn)中的偏倚確定主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，是否采用復(fù)合指標(biāo)、全局評(píng)價(jià)指標(biāo)和替確定主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，是否采用復(fù)合指標(biāo)、全局評(píng)價(jià)指標(biāo)和替代指標(biāo)代指標(biāo)測量指標(biāo)是否轉(zhuǎn)換為分類指標(biāo)等。因此要注意如下幾個(gè)主要問題。測量指標(biāo)是否轉(zhuǎn)換為分類指標(biāo)等。因此要注意如下幾個(gè)主要問題。2.1.1隨機(jī)化分組隨機(jī)化分組隨機(jī)化

9、是使臨床試驗(yàn)中的受試者有同等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中隨機(jī)化是使臨床試驗(yàn)中的受試者有同等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中而不受研究者和受試者主觀意愿的影響而不受研究者和受試者主觀意愿的影響可以使各處理組可以使各處理組的各種影響因素分布趨于相同或相似。隨機(jī)化包括分組隨機(jī)和試驗(yàn)順序隨機(jī)的各種影響因素分布趨于相同或相似。隨機(jī)化包括分組隨機(jī)和試驗(yàn)順序隨機(jī)有助于避免在受試者的選擇和分組時(shí)可能導(dǎo)致的偏倚。試有助于避免在受試者的選擇和分組時(shí)可能導(dǎo)致

10、的偏倚。試驗(yàn)用藥物應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機(jī)分配表進(jìn)行編碼驗(yàn)用藥物應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機(jī)分配表進(jìn)行編碼以達(dá)到隨機(jī)化的要求以達(dá)到隨機(jī)化的要求受試者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)用藥物編號(hào)的順序入受試者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)用藥物編號(hào)的順序入需進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性檢驗(yàn)需進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性檢驗(yàn)當(dāng)主要指標(biāo)在各中心的實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果有較大差異或參考值范圍不同時(shí)當(dāng)主要指標(biāo)在各中心的實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果有較大差異或參考值范圍不同時(shí)應(yīng)采取相應(yīng)的措施應(yīng)采取相應(yīng)

11、的措施如統(tǒng)如統(tǒng)一由一個(gè)中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)等。一由一個(gè)中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)等。2.2臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集到數(shù)據(jù)庫的完成從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集到數(shù)據(jù)庫的完成均應(yīng)符合《均應(yīng)符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)的規(guī)定。應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄的規(guī)定。應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時(shí)地載入病例報(bào)告表。根據(jù)病例報(bào)告表和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的要求

12、制訂數(shù)據(jù)管理計(jì)劃。每一份病例報(bào)告保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時(shí)地載入病例報(bào)告表。根據(jù)病例報(bào)告表和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的要求制訂數(shù)據(jù)管理計(jì)劃。每一份病例報(bào)告表數(shù)據(jù)應(yīng)采用雙份獨(dú)立輸入表數(shù)據(jù)應(yīng)采用雙份獨(dú)立輸入并進(jìn)行人工或計(jì)算機(jī)邏輯檢查并進(jìn)行人工或計(jì)算機(jī)邏輯檢查所有錯(cuò)誤內(nèi)容及修改結(jié)果應(yīng)有詳細(xì)記錄并妥善保存。各種疑問及解答的所有錯(cuò)誤內(nèi)容及修改結(jié)果應(yīng)有詳細(xì)記錄并妥善保存。各種疑問及解答的交換應(yīng)當(dāng)使用疑問表交換應(yīng)當(dāng)使用疑問表疑問表應(yīng)保存?zhèn)洳?。?duì)數(shù)據(jù)要進(jìn)行

13、盲態(tài)審核疑問表應(yīng)保存?zhèn)洳?。?duì)數(shù)據(jù)要進(jìn)行盲態(tài)審核盲態(tài)審核中確定每個(gè)病例所屬分析集、缺失值的處理及離群值的盲態(tài)審核中確定每個(gè)病例所屬分析集、缺失值的處理及離群值的判斷等。以上任何決定都需用文件形式記錄下來判斷等。以上任何決定都需用文件形式記錄下來盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。經(jīng)盲態(tài)審核認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。經(jīng)盲態(tài)審核認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確無誤后無誤后對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鎖定對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鎖定數(shù)據(jù)庫

14、鎖定后需妥善保存?zhèn)洳?。?shù)據(jù)庫鎖定后需妥善保存?zhèn)洳椤?.3臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析鎖定的數(shù)據(jù)庫交由有臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員進(jìn)行分析鎖定的數(shù)據(jù)庫交由有臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員進(jìn)行分析對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)考慮如下幾方面的內(nèi)容。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)考慮如下幾方面的內(nèi)容。2.3.1劃分分析人群并確定數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析集劃分分析人群并確定數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析集用于統(tǒng)計(jì)的分析數(shù)據(jù)集需在試驗(yàn)方案的統(tǒng)計(jì)部分中明確定義用于統(tǒng)計(jì)的分析數(shù)據(jù)集需在試

15、驗(yàn)方案的統(tǒng)計(jì)部分中明確定義并在盲態(tài)審核時(shí)確認(rèn)每位受試者所屬的分析集。通常有三種不同人群和數(shù)并在盲態(tài)審核時(shí)確認(rèn)每位受試者所屬的分析集。通常有三種不同人群和數(shù)據(jù)分析集。據(jù)分析集。2.3.1.1意向治療意向治療(IntenttotreatITT)人群和全分析數(shù)據(jù)集人群和全分析數(shù)據(jù)集(FAS)意向治療意向治療ITT人群是指所有經(jīng)過隨機(jī)分組人群是指所有經(jīng)過隨機(jī)分組并至少接受過并至少接受過1次藥物治療的患者。根據(jù)意向性分析的基本原則次藥物治療的患者

16、。根據(jù)意向性分析的基本原則收集到的數(shù)據(jù)集稱為收集到的數(shù)據(jù)集稱為全分析集全分析集(FAS)全分析集中全分析集中若療效相關(guān)部分的缺失數(shù)據(jù)若療效相關(guān)部分的缺失數(shù)據(jù)將采用之前最后一次觀測數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)將采用之前最后一次觀測數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)(Lastobservationcarriedfward，LOCF)的方法進(jìn)行補(bǔ)充。全分析集用于主要和次要療效指標(biāo)的分析。的方法進(jìn)行補(bǔ)充。全分析集用于主要和次要療效指標(biāo)的分析。2.3.1.2符合方案符合方案(PerProto

17、colPP)人群和符合方案數(shù)據(jù)集人群和符合方案數(shù)據(jù)集(PPS)符合方案符合方案PP人群是指試驗(yàn)過程中按方案規(guī)定完成藥物治療、無重要方案偏離人群是指試驗(yàn)過程中按方案規(guī)定完成藥物治療、無重要方案偏離完成所有評(píng)價(jià)內(nèi)容的病例。完成所有評(píng)價(jià)內(nèi)容的病例。PP人群包括以下幾個(gè)標(biāo)人群包括以下幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn):①符合試驗(yàn)方案規(guī)定的入選符合試驗(yàn)方案規(guī)定的入選排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)②完成全部計(jì)劃訪視完成全部計(jì)劃訪視③試驗(yàn)期間未使用可能影響療效評(píng)價(jià)的藥物或治療試驗(yàn)期間未使用

18、可能影響療效評(píng)價(jià)的藥物或治療④依從性良好。從性良好。在對(duì)藥物有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)在對(duì)藥物有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)宜同時(shí)用全分析集和符合方案集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)宜同時(shí)用全分析集和符合方案集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性果的可信性當(dāng)不一致時(shí)當(dāng)不一致時(shí)應(yīng)對(duì)其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大應(yīng)對(duì)其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除

19、的受試者比例太大則會(huì)影響試驗(yàn)的有效性則會(huì)影響試驗(yàn)的有效性分析。在很多的臨床試驗(yàn)中分析。在很多的臨床試驗(yàn)中全分析集方法是保守的全分析集方法是保守的但更接近藥物上市后的療效。但更接近藥物上市后的療效。2.3.1.3安全性安全性(Safety)人群和安全集人群和安全集(SS)所有經(jīng)隨機(jī)化分組所有經(jīng)隨機(jī)化分組有一次研究藥物并進(jìn)行了至少一次安全性評(píng)估的患者有一次研究藥物并進(jìn)行了至少一次安全性評(píng)估的患者構(gòu)成的安全性人群。由安全性人群所得的數(shù)據(jù)稱為安