混合模型在臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析中的應(yīng)用.pdf

1、一直以來，方差分析和回歸分析是統(tǒng)計(jì)建模的主要方法，但是這些方法都是以獨(dú)立性、正態(tài)性、方差齊性為基本假定的?；旌夏Ｐ褪且环N新的重要的統(tǒng)計(jì)建模方法，由于其允許殘差項(xiàng)不符合獨(dú)立性的假定，且可以通過更靈活的方式處理更復(fù)雜的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)等特點(diǎn)，使之具有很多傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)分析方法所沒有的優(yōu)點(diǎn)，比如對(duì)研究因素做出更準(zhǔn)確的估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)；使得結(jié)論更容易推廣；以及發(fā)掘深層次的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)等。而目前很多臨床試驗(yàn)都是基于多中心的，由于多中心臨床試驗(yàn)可以在較短的時(shí)間內(nèi)招募到

2、足夠多的病例數(shù)；同時(shí)，來自多中心的病例比來自單中心的病例更具有代表性，可以使所得結(jié)論的應(yīng)用面更廣泛。但是，目前對(duì)該類資料的統(tǒng)計(jì)分析多是忽略中心間的異質(zhì)性，而假定中心間同質(zhì)，然而這種假定往往很容易有問題?；旌夏Ｐ涂梢钥紤]中心之間的處理效應(yīng)的不一致；即使中心間一致，也可以通過考慮中心效應(yīng)等，從而提高對(duì)處理效應(yīng)估計(jì)的準(zhǔn)確性。另一方面，臨床試驗(yàn)還經(jīng)常要對(duì)同一受試者的觀測(cè)指標(biāo)在受試過程的不同時(shí)點(diǎn)進(jìn)行觀察和檢測(cè)，這樣同一受試者在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)便可獲得多

3、個(gè)不同時(shí)點(diǎn)的數(shù)據(jù)，即重復(fù)測(cè)量資料。采用混合模型分析該類資料，不需要每個(gè)觀測(cè)的完整信息，從而得到處理效應(yīng)及其標(biāo)準(zhǔn)誤的更準(zhǔn)確的估計(jì)。另外，混合模型還提供了多種處理重復(fù)測(cè)量值間相關(guān)性的方法。目的本文擬通過分別采用傳統(tǒng)的固定效應(yīng)模型(包括普通方差分析、重復(fù)測(cè)量方差分析、廣義線性模型等)以及混合模型(包括混合線性模型、廣義混合線性模型)對(duì)多中心臨床試驗(yàn)重復(fù)測(cè)量資料進(jìn)行分析，詳細(xì)說明并比較兩種模型的分析結(jié)果，旨在達(dá)到以下目的：1)在未考慮中心間的同

4、質(zhì)性以及重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)內(nèi)部相關(guān)性的前提下，運(yùn)用傳統(tǒng)的固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并對(duì)結(jié)果加以解釋；2)運(yùn)用混合模型對(duì)實(shí)例進(jìn)行分析，詳盡展示混合模型的分析過程，并解釋其結(jié)果，比較兩者的優(yōu)缺點(diǎn)，為更好地對(duì)多中心臨床試驗(yàn)重復(fù)測(cè)量資料選擇統(tǒng)計(jì)分析模型提供方法學(xué)依據(jù)。 方法 對(duì)于定量資料，固定效應(yīng)模型(包括普通方差分析和重復(fù)測(cè)量資料的方差分析等)采用SAS8.2的GLM過程進(jìn)行分析，線性混合模型用SAS8.2的MIXED過程進(jìn)行分析。對(duì)于

5、定性資料，固定效應(yīng)模型采用廣義線性模型(如logistic回歸分析)進(jìn)行分析，用SAS的GENMOD過程或者GLIMMIX過程實(shí)現(xiàn)；廣義線性混合模型采用SAS的GLIMMIX過程或GLIMMIX宏實(shí)現(xiàn)。另外，MonteCarlo仿真模擬采用SAS的宏RMNC實(shí)現(xiàn)。 結(jié)果 在本次多中心臨床試驗(yàn)中，首先采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行擬合，以凝血酶原活動(dòng)度(僅考慮末次觀測(cè)值)為例，結(jié)果表明，兩個(gè)處理組之間差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.04

6、31，控制中心因素前后結(jié)果稍有不同。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行擬合，結(jié)果也表明，兩個(gè)處理組之間差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.0414；另外，隨機(jī)效應(yīng)模型還提示，中心效應(yīng)的方差成分估計(jì)值為69.53，而殘差協(xié)方差參數(shù)為300.88，說明資料的變異主要來自受試者之間，而不是中心之間的不同。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，異常值的存在會(huì)對(duì)隨機(jī)效應(yīng)模型的擬合結(jié)果產(chǎn)生較大影響。而樣本含量對(duì)擬合情況的影響有待于進(jìn)一步研究探討。 以血清總蛋白為例，此時(shí)將4次隨訪的

7、測(cè)量值均考慮在內(nèi)，采用協(xié)方差類型模型進(jìn)行擬合，首先用似然比檢驗(yàn)選擇協(xié)方差類型，結(jié)果顯示，協(xié)方差結(jié)構(gòu)為復(fù)合對(duì)稱結(jié)構(gòu)時(shí)模型擬合較好；因此采用該協(xié)方差類型進(jìn)行其它效應(yīng)的估計(jì)，結(jié)果表明，兩個(gè)處理組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.2845。 以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為例，重復(fù)測(cè)量資料方差分析結(jié)果表明，兩個(gè)處理組差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.0961；采用線性隨機(jī)系數(shù)模型進(jìn)行擬合，結(jié)果表明，P=0.9042，仍然提示兩個(gè)處理組差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 以

8、不良事件為例，擬合廣義線性模型，結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.1116；進(jìn)行廣義混合線性模型的擬合，結(jié)果仍然提示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.1170。但是，由于廣義線性混合模型可以將中心效應(yīng)擬合為隨機(jī)效應(yīng)，從而使結(jié)論具有更好的推廣性。 結(jié)論 臨床試驗(yàn)常常要對(duì)不同中心同一受試者在受試過程的不同時(shí)點(diǎn)進(jìn)行觀察和檢測(cè)，這樣同一受試者在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)便可獲得多個(gè)不同時(shí)點(diǎn)的重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)，即多中心

9、重復(fù)測(cè)量資料。由于在多中心臨床試驗(yàn)中，同一中心內(nèi)的個(gè)體存在某些共同特征，使得同一中心內(nèi)個(gè)體間有一定的相關(guān)性，而不同中心這些特征不盡相同，故分析時(shí)需考慮中心間的同質(zhì)性問題；另一方面，由于同一個(gè)體不同重復(fù)測(cè)量值之間具有不同程度的相關(guān)性；以及該類資料中往往存在數(shù)據(jù)缺失等問題，導(dǎo)致對(duì)該類資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)需要考慮統(tǒng)計(jì)方法的特殊性。 本文分別采用固定效應(yīng)模型(GLM過程)和混合模型(MIXED過程、GLIMMIX過程)對(duì)多中心臨床試驗(yàn)重復(fù)

10、測(cè)量資料的實(shí)例進(jìn)行分析，詳細(xì)展示并比較兩種模型的分析過程及其結(jié)果解釋，結(jié)果表明：(1)傳統(tǒng)的固定效應(yīng)模型簡(jiǎn)單易用，但由于沒有考慮到不同中心間的同質(zhì)性以及重復(fù)測(cè)量資料中同一個(gè)體不同觀測(cè)值之間的相關(guān)性，而且不能把含有缺失的觀測(cè)考慮在內(nèi)導(dǎo)致部分信息丟失，從而容易導(dǎo)致得出不準(zhǔn)確甚至錯(cuò)誤的分析結(jié)果。(2)而混合模型，由于可以直接把中心效應(yīng)以及中心*處理交互效應(yīng)考慮在內(nèi)，從而使得對(duì)處理效應(yīng)的估計(jì)更準(zhǔn)確；在處理重復(fù)測(cè)量資料時(shí)，可以靈活使用各種類型的協(xié)

11、方差結(jié)構(gòu)來揭示該類資料內(nèi)在的復(fù)雜結(jié)構(gòu)；另外，混合模型還可以不受含有缺失值的觀測(cè)的影響，從而能夠充分利用各個(gè)觀測(cè)的信息，使得結(jié)論更準(zhǔn)確。(3)混合模型包括隨機(jī)效應(yīng)模型、協(xié)方差類型模型以及隨機(jī)系數(shù)模型等，可以滿足不同研究者的不同研究目的的需求，而且SAS中的MIXED、GLIMMIX等過程可以設(shè)置各種各樣的選項(xiàng)，使用靈活方便。 總而言之，固定效應(yīng)模型簡(jiǎn)單方便，但不能充分考慮和利用多中心臨床試驗(yàn)重復(fù)測(cè)量資料的信息；而混合模型分析結(jié)果可