醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)

1、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué),實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),概 述,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（experimental design），是指研究者根據(jù)研究目的和條件，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，合理安排各種實(shí)驗(yàn)因素，嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)誤差，最大限度地獲得豐富而可靠的數(shù)據(jù)。 包括：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn),實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三要素,處理因素一般是主動(dòng)施加的某種外部干預(yù)或措施。如不同藥物治療（新藥、常規(guī)藥）、不同檢測(cè)方法等。,確定處理因素時(shí)，要注意：a、處理因素要標(biāo)準(zhǔn)

2、化b、明確處理因素和非處理因素,非處理因素（confounding factor），除處理因素外能使研究對(duì)象產(chǎn)生效應(yīng)的因素，混雜在處理因素中間。,處理因素,a、應(yīng)具有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),研究對(duì)象,?動(dòng)物選擇：種系的選擇（種類、品系）、動(dòng)物個(gè)體的選擇（如年齡、性別、體重、窩別、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等）。,?病例選擇：正確診斷、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)。,納入標(biāo)準(zhǔn)是： （1）成年人：18~80歲，男女不限； （2）經(jīng)臨床確診，患有急性

3、細(xì)菌感染需要進(jìn)行全身抗菌藥物治療的患者； （3）細(xì)菌學(xué)證實(shí)，即致病菌培養(yǎng)陽(yáng)性； （4）病人無嚴(yán)重肝、腎、心臟及造血系統(tǒng)疾病； （5）病人需知情同意等。,排除標(biāo)準(zhǔn)是：（1）藥物或食物過敏史者；（2）過敏狀態(tài)，如過敏性疾患合并感染；（3）造血功能障礙（特殊情況例外）；（4）妊娠及哺乳期婦女；（5）精神狀態(tài)不能很好合作者；（6）正在應(yīng)用其它抗菌類藥物者等。,【例】在研究抗菌藥物療效時(shí),b、選擇對(duì)處理因素敏感性強(qiáng)的研究對(duì)

4、象?選擇癥狀頻繁發(fā)作、或疾病急性期的患者,研究對(duì)象,c、選擇依從性好的患者作為研究對(duì)象?選擇那些能夠服從試驗(yàn)安排并堅(jiān)持合作的患者,d、注意醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題?由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期。?動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，注意善待動(dòng)物。,a、主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo),實(shí)驗(yàn)效應(yīng),?客觀指標(biāo)：借助儀器等手段進(jìn)行測(cè)量來反映觀察結(jié)果，人為影響因素較少。如生化檢查、CT檢查。,?主觀指標(biāo)：由病人回答或醫(yī)生判斷來描述的觀察結(jié)果，容易受到研究者和受試

5、對(duì)象心理因素的影響。如疼痛程度、食欲好壞、心理學(xué)量表。,b、選擇靈敏度和特異度高的指標(biāo),?靈敏度：某處理因素存在時(shí)所選指標(biāo)能夠反映處理因素的效應(yīng)程度，該指標(biāo)反映檢出真陽(yáng)性的能力。,?特異度：某處理因素不存在時(shí)所選指標(biāo)不顯示處理效應(yīng)的程度，即反映指標(biāo)鑒別真陰性的能力。,實(shí)驗(yàn)效應(yīng),c、觀察指標(biāo)的準(zhǔn)確度和精密度,實(shí)驗(yàn)效應(yīng),?準(zhǔn)確度：觀察值與真實(shí)值的接近程度。主要受系統(tǒng)誤差影響。,?精確度：相同條件下同一對(duì)象的同一指標(biāo)進(jìn)行重復(fù)觀察時(shí)，觀察值與其

6、均數(shù)的接近程度。主要受隨機(jī)誤差影響。,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三原則,對(duì)照原則,只有設(shè)立了對(duì)照組，才能消除非處理因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，從而使處理因素的效應(yīng)得以體現(xiàn)。,處理因素的效應(yīng)大小，是通過與對(duì)照組對(duì)比所得到的差別顯現(xiàn)。,區(qū)分處理因素與非處理因素的效應(yīng)，是效應(yīng)比較的必要基礎(chǔ) 。,對(duì)照原則,1、空白對(duì)照（blank control）對(duì)照組不給予任何處理的對(duì)照反映了觀察對(duì)象在實(shí)驗(yàn)過程中的自然變化臨床試驗(yàn)慎用,2、安慰劑對(duì)照（placebo cont

7、rol）防止對(duì)照組病人產(chǎn)生與實(shí)驗(yàn)組病人不同的心理與雙盲法同時(shí)實(shí)施注意保密和倫理道德問題,對(duì)照原則,3、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照（standard control）使用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)值或正常值做對(duì)照，或以標(biāo)準(zhǔn)品和標(biāo)準(zhǔn)效應(yīng)作為對(duì)照臨床試驗(yàn)常以目前公認(rèn)的藥物（藥典記載）或療法作為對(duì)照。,4、實(shí)驗(yàn)對(duì)照（experimental control）對(duì)照組不施加處理因素，但施加實(shí)驗(yàn)因素（不是研究的處理因素）保持實(shí)驗(yàn)條件的一致性克服對(duì)照組病人的心理因素,對(duì)

8、照原則,5、自身對(duì)照（self-control）對(duì)照和實(shí)驗(yàn)因素施加在同一個(gè)受試者上避免個(gè)體差異引起的誤差,6、相互對(duì)照（mutual control）指各實(shí)驗(yàn)組之間互為對(duì)照,7、歷史對(duì)照（historical control）以過去的研究結(jié)果作對(duì)照資料可比性較差,隨機(jī)化原則,隨機(jī)≠“隨便”、“隨意”, 指每個(gè)受試對(duì)象以機(jī)會(huì)均等的原則隨機(jī)地分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組。,隨機(jī)化的目的：是使各組非實(shí)驗(yàn)因素的條件均衡一致，以消除對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的

9、影響。,隨機(jī)化的方法：簡(jiǎn)單隨機(jī)化、區(qū)組隨機(jī)化、分層隨機(jī)化、分層區(qū)組隨機(jī)化等。,【例】隨機(jī)化的方法抽簽等隨機(jī)數(shù)字表計(jì)算器軟件,,重復(fù)原則,重復(fù)是消除非處理因素影響的又一重要方法，表現(xiàn)為樣本量的大小和重復(fù)次數(shù)的多少。,樣本量小，重復(fù)性差，若個(gè)別實(shí)驗(yàn)效應(yīng)出現(xiàn)極端值，結(jié)果就不夠穩(wěn)定，會(huì)產(chǎn)生偏倚的結(jié)論。,樣本量大，工作量也大，增大人力物力的消耗，難于控制實(shí)驗(yàn)條件。,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)及注意事項(xiàng),a、臨床試驗(yàn)的分期,臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)及

10、注意事項(xiàng),b、主要指標(biāo)的確定明確能夠反映處理因素效應(yīng)的主要觀察指標(biāo)主要指標(biāo)的選擇應(yīng)考慮公認(rèn)準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn),c、設(shè)立合理的對(duì)照應(yīng)考慮受試者的知情同意、心理因素、倫理道德等問題通常采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照,臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)及注意事項(xiàng),e、意向性分析的原則（intention to treat principle，ITT）全分析集（FAS），主要分析應(yīng)包括所有經(jīng)隨機(jī)化分組的受試者。符合方案集（PPS），這些受試者對(duì)方案具有較好的依從性。實(shí)際中需同

11、時(shí)對(duì)兩者進(jìn)行分析，如果結(jié)果不一致，下結(jié)論時(shí)需要作出解釋。,d、對(duì)照的實(shí)施采用盲法（blind method）進(jìn)行試驗(yàn)可以避免研究者和受試者對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的人為干擾,臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型,平行組設(shè)計(jì),交叉設(shè)計(jì),析因設(shè)計(jì),小 結(jié),臨床上認(rèn)為一種藥物的療效與另外一種藥物的療效是等效的，并不是指兩者的療效相等，而是兩種藥物的療效相差（πT－πC）不超過一個(gè)允許的范圍（－Δ＜ πT－πC ＜Δ）。,臨床試驗(yàn)的比較類型,認(rèn)為一種藥物的療效不比另一種藥

12、物的療效差，并不是指前者的療效一定大于或者等于后者，而是前者優(yōu)于后者，或者等效，但相差不超過一個(gè)允許的范圍（ πT－πC ＞－Δ）。,臨床試驗(yàn)的比較類型,臨床試驗(yàn)的比較類型,樣本含量估算,影響樣本量的條件,1、假設(shè)檢驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤概率α的大小 概率α越小，樣本量越大,2、假設(shè)檢驗(yàn)的Ⅱ類錯(cuò)誤概率β的大小 概率β越小，樣本量越大,3、總體間差值δ的大小 差值δ越小，樣本量越大,影響樣本量的條件,4、總體