婦科腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用新進展

1、中國女性惡性腫瘤現(xiàn)狀,卵巢癌的發(fā)病率和死亡率居女性惡性腫瘤的第9位,,,數(shù)據(jù)來源：中國腫瘤登記年報2012,盆腔腫塊和/或腹水,腹脹和/或早期癥狀表現(xiàn)不明顯或缺乏特異性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系統(tǒng)癥狀,“沉默的腫瘤”-卵巢癌,家族史 腹部/盆腔檢查 CA-125 經(jīng)陰道超聲檢查（TVU） CT 胸片 胃腸功能評估 血常規(guī) 生化檢查,探查手術(shù)組織病理檢查,良性惡性,,,,,,,面臨的挑戰(zhàn)：1、卵巢癌

2、癥狀非特異，多以消化道癥狀為表現(xiàn)2、CA125是目前公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”標(biāo)志物，但特異性不足3、TUV的檢查依賴于B 超檢查人員的經(jīng)驗水平,2011 NCCN卵巢癌診療指南中國版,>70%,診斷時已是晚期卵巢癌,病理類型,CA125,cancer antigen & carbohydrate antigen是一種糖蛋白性腫瘤相關(guān)抗原存在于成人體腔上皮衍生而來的組織如胸膜、心包膜、腹膜間皮和苗勒氏管上皮如輸卵管、子宮內(nèi)膜

3、和宮頸管，肺、乳腺、結(jié)膜。胎兒中除了體腔上皮外還存在于羊膜組織中。正常嬰兒和成人卵巢表面的上皮細(xì)胞不表達。黏液性腫瘤不表達。半衰期：6天。,卵巢癌CA125的作用:正方,推薦CA125聯(lián)合經(jīng)陰道超聲對高危人群進行篩查，提早干預(yù)可改善預(yù)后推薦CA125用于盆腔腫塊良惡性的鑒別診斷，特別是絕經(jīng)后女性推薦CA125用于卵巢癌的監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,Catharine M., Clinical Chemistry 54:12 (2

4、008),,卵巢癌CA125的作用：反方,,篩查特異性和陽性預(yù)測值都低，即使聯(lián)合B超，也不會增加卵巢癌的診斷率，因此不用CA125進行篩查治療監(jiān)測：術(shù)前CA125濃度與預(yù)后無關(guān)III-IV期90%陽性，但I期陽性只有50%黏液性癌不表達CA125,正確評價CA125,初治化療結(jié)束后CA125轉(zhuǎn)陰的患者，仍有50%遺留肉眼可見的小病灶，對判斷病灶殘留程度，CA125敏感性有限對發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)CA125具有很好的敏感性治療過程中CA1

5、25的變化與療效有很好的正相關(guān)性上皮癌，CA125和影像學(xué)檢查同時陰性即為臨床緩解,正確評價CA125,初治結(jié)束后頻繁檢測CA125不改善患者預(yù)后單純CA125升高即開始治療不改善預(yù)后CA125升高到出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)中位時間為2～6個月CA125在正常范圍內(nèi)發(fā)生倍增也是復(fù)發(fā)危險因素，倍增距復(fù)發(fā)中位時間為6個月,正確評價CA125,初次手術(shù)后化療第三療程后CA125轉(zhuǎn)陰是預(yù)后良好獨立因素術(shù)后無肉眼殘留病灶但CA125>35U/

6、mL或有腫瘤殘留且CA125>65U/mL，提示預(yù)后差I(lǐng)II-IV期患者，第二療程化療后CA125水平具有重要意義：轉(zhuǎn)陰者中位生存時間為26個月，陽性者僅15個月下降＞50%中位生存時間為21個月，＜50%者僅10個月,正確評價CA125,盆腔包塊鑒別診斷要結(jié)合患者年齡和絕經(jīng)狀態(tài)絕經(jīng)后女性若CA125升高則更有意義，絕經(jīng)后女性和子宮切除術(shù)后女性，采用20U/mL、26U/mL作為上限更為合適。絕經(jīng)前女性，CA125升高

7、超過200U/mL時有意義。因盆腔包塊而就診的患者中，引起CA125明顯升高的最常見病因是子宮內(nèi)膜異位癥。,--Guidelines for referral of the patient with an adnexal mass , Clin Obstet Gynecol. 2006,正確評價CA125,手術(shù)對CA125水平的影響婦科手術(shù)時激惹腹膜會誘發(fā)非感染性腹膜炎，使CA125異常升高，因此術(shù)后進行隨訪時應(yīng)排除手術(shù)的影響。C

8、A125半衰期為6天，4～6個半衰期后，即至少4周后再復(fù)查可排除手術(shù)的影響。,CA125升高,有沒有比CA125更優(yōu)秀的指標(biāo)？,,1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14.2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.,與CA125聯(lián)合檢測

9、可以：減少假陰性優(yōu)化敏感性和特異性早期發(fā)現(xiàn)I/II期的卵巢癌,大量的卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物研究,,近期的研究發(fā)現(xiàn)有多種標(biāo)志物（包括HE4）在卵巢癌表達升高,卵巢癌標(biāo)志物的研究,,Moore, et. al., Gynecologic Oncology 108 (2008) 402–408,,Moore, et. al., Gynecologic Oncology 108 (2008) 402–408,單一標(biāo)志物：HE4擁有最佳的性能

10、（ROC=0.908),,7種標(biāo)志物單獨和聯(lián)合檢測的性能,HE4生物學(xué)特點,,乳清酸性蛋白家族(WAP家族）由2個乳清酸性蛋白域（WAP）和一個4-二硫中心 (WFDC2)組成乳清酸性蛋白基因編碼的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化： 20 - 25 kDa （ CA 125分子量 > 200 kDa !) 蛋白酶抑制劑家族相應(yīng)的底物和HE4的生物學(xué)功能未知可能是抗菌、抗炎因子,Bouchard D et al

11、. Lancet Oncol 2006; 7, 167–74.Hellström I et al. Cancer Res. 2003, 63, 3695–3700.,HE4的發(fā)現(xiàn)之路,,HE4對卵巢癌診斷的敏感性,,來源于不同文獻盆腔腫塊良性VS.卵巢癌 (所有分期) 的敏感性比較特異性= 95 % (絕經(jīng)前和絕經(jīng)后),敏感性 %,,,Huhtinen et al, 2008 1,Moore et al, 2008 2,

12、1 Huhtinen, K. et al. J. Cancer, 2009, 100, 1315-1319.2 Moore, R.G. et al. Gynecologic Oncology, 2009, 112, 40-46.,敏感性 %,HE4,各個分期卵巢癌的診斷敏感性,就單一標(biāo)志物而言，HE4擁有最佳的敏感性和特異性，尤其對早期卵巢癌（I-II期）,Laura J.，Gynecologic Oncology 110 (200

13、8) 374–382,HE4與卵巢癌分期及轉(zhuǎn)移的關(guān)系,郭林等，中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志2009年第12期,HE4評估卵巢癌手術(shù)的效果,25例卵巢癌患者術(shù)后HE4水平的變化,手術(shù)治療的25例EOC手術(shù)后病情基本緩解血清的HE4水平出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)：21例，符合率為84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈現(xiàn)升高：1例,郭林等. 中國癌癥雜志2010年第9期,HE4預(yù)測腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是否滿意,Tang ZJ, et al,HE4

14、界值：473 pmol/L CA125界值：500 U/ml,1、血清術(shù)前HE4值評估卵巢癌PDS滿意度的價值可能優(yōu)于血清CA125, 是術(shù)前評估的一個重要因素2、術(shù)前HE4值≥473 pmol/L的患者行PDS結(jié)局不滿意的可能性大大增加，該值可作為預(yù)測初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)結(jié)局的界值點,卵巢癌復(fù)發(fā)監(jiān)測,卵巢癌術(shù)后患者進行為期16-20個月的隨訪監(jiān)測HE4和CA125的水平變化,Emanuela, et al., Tumor Bi

15、ol. (2010) 31:113–119,未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的病例HE4和CA125保持在低水平,疾病復(fù)發(fā)的病例HE4和CA125出現(xiàn)升高，HE4比CA125提前5-8月出現(xiàn)升高,,,HE4,CA125,水平超過參考值的時間,卵巢癌的預(yù)后評估,卵巢癌化療前HE4的水平高，無進展生存時間（PFS）和整體生存率（OS）降低HE4的水平是PFS和OS的獨立預(yù)后因素CA125未顯示為PFS 和OS的獨立預(yù)后價值,Karina Dahl Ste

16、ffensen., Int J Gynecol Cancer 2011;21: 1040Y1047,,HE4與CA125性能比較,HE4在健康人群和良性疾病人群升高的比例低于CA125，特異性更好HE4的檢測主要受腎臟疾病的影響,Molina., Clinical Chemistry 57:11 (2011),HE4與CA125性能比較,CA125在多種惡性疾病升高HE4主要在卵巢癌升高，子宮內(nèi)膜癌和肺癌有部分的升高針對良性疾病或

17、惡性疾病和婦科疾病的鑒別診斷方面HE4特異性顯著優(yōu)于CA125,Molina., Clinical Chemistry 57:11 (2011),HE4和CA125在卵巢癌的分布,Yip et al., Ovarian Cancer Biomarkers, 2011,粘液性卵巢癌組無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，提示應(yīng)聯(lián)合其他標(biāo)志物如CA19-9,HE4是否可替代CA125？,,多數(shù)卵巢癌HE4和CA125水平同時升高,HE4和CA 125來源于不

18、同的組織- 20%卵巢癌CA125不表達或低表達- HE4升高的卵巢癌超過50%不表達CA125,HE4和CA125聯(lián)合檢測改善診斷價值,崔恒等，中華婦產(chǎn)科雜志2008年12月,HE4單項檢測診斷卵巢惡性腫瘤的特異性優(yōu)于CA125單項檢測，兩者聯(lián)合檢測可以提高診斷能力,,HE4和CA125聯(lián)合應(yīng)用減少漏診,Brown et al, Differential expression of CA125 and a novel serum

19、tumor marker HE4 in epithelialovarian cancer ; ASCO 2007Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402–408Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21,HE4 <140 pmol, CA125 < 35 U/ml,9%(

20、n=12),,,,,9%,11%(n=14),71%(n=92),9%(n=11),91%(n=117),CA125聯(lián)合HE4可以減少30-50%單一腫瘤標(biāo)志物陰性導(dǎo)致的卵巢癌漏診,聯(lián)合應(yīng)用更早發(fā)現(xiàn)早期卵巢癌,,Montagnana M et al. J Clin Lab Anal, 2009, 23: 331-335,HE4:對早期卵巢癌有很好的診斷作用,CA125: 僅對晚期卵巢癌有很好的診斷作用,,,更好的鑒別診斷子宮內(nèi)膜異位癥,

21、,,HE4: 子宮內(nèi)膜異位癥不升高HE4: 卵巢癌升高,CA 125: 子宮內(nèi)膜異位癥升高,CA 125: 卵巢癌也升高,,,,,,,Graph adapted according Tab.2 of Huhtinen et al. Br. J. Cancer, 2009, 100 (8),聯(lián)合檢測評估手術(shù)效果和生存預(yù)后,【據(jù)2012年6月ASCO會議報道】 HE4聯(lián)合CA125對原發(fā)性上皮性卵巢癌患者的手術(shù)結(jié)局和腫瘤無進展生存期及總生

22、存期的預(yù)測價值（作者Ioana Braicu等） 德國多個醫(yī)學(xué)中心隨訪了歐洲OVCAD項目登記的275位原發(fā)性上皮性卵巢癌根治減滅術(shù)和接受第一次以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，治療后6個月檢測HE4和CA125的水平結(jié)果：HE4聯(lián)合CA125在預(yù)測卵巢癌手術(shù)結(jié)果和上皮性卵巢癌患者鉑耐藥有著顯著的價值第1次以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療治療6個月后HE4和CA125水平與鉑敏感患者總生存期和無瘤進展生存期顯著相關(guān),卵巢癌風(fēng)險分級（R

23、OMA）,盆腔腫塊:Risk of Ovarian Malignancy Algorithm(ROMA),絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,PI = -12,0 + 2,38*LN[HE4] + 0,0626*LN[CA125],PI = -8,09 + 1,04*LN[HE4] + 0,732*LN[CA125],ROMA-value [%] = exp(PI) / [1 + exp(PI)] * 100,(exp(PI) = ePI),<

24、11.1%≥ 11.4%low riskhigh risk,< 29.9%≥ 29.9%low riskhigh risk,Cut-off value form Roche Elecsys HE4 package insert,ROMA可改善HE4和CA125聯(lián)合應(yīng)用的價值,Moore, et al., Gynecologic Oncology 112 (2009) 40–46,ROMA 計算三要素：HE4+CA12

25、5+絕經(jīng)狀態(tài),ROMA對卵巢癌的臨床意義風(fēng)險評估,婦科或婦瘤專科,婦瘤?？漆t(yī)師,婦瘤專科醫(yī)師(更專業(yè)的醫(yī)療機構(gòu)),普外科,探查手術(shù),診斷,二次手術(shù),有臨床癥狀的患者,提高患者在婦瘤?？频木驮\率減少不必要的手術(shù),,,,,,,,,ROMA對卵巢癌的臨床意義HE4 和CA125聯(lián)合比單獨應(yīng)用具有更好的預(yù)后作用,盆腔腫塊Risk of Ovarian Malignancy Algorithm(ROMA),絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,HE4權(quán)重更

26、高HE4特異性更高,HE4和CA125權(quán)重相當(dāng)?聯(lián)合應(yīng)用特異性更高? 減少標(biāo)志物陰性卵巢癌的漏診,EOC-風(fēng)險,,,高風(fēng)險人群：轉(zhuǎn)診至婦瘤?？漆t(yī)師? 接受更好的治療/提高生存率,低風(fēng)險人群：定期檢查或接受后續(xù)的治療? 減輕患者心理壓力,某院的檢查結(jié)果,,,,某院的檢查結(jié)果,,,,,ROMA是用于評估盆腔腫塊上皮性卵巢癌風(fēng)險的指標(biāo)，ROMA的計算需要涉及以下哪些指標(biāo)A、HE4 B、CA125 C、絕經(jīng)期狀

27、態(tài)D、年齡 E、性別,,ROMA是用于評估盆腔腫塊上皮性卵巢癌風(fēng)險的指標(biāo)，ROMA的計算需要涉及以下哪些指標(biāo)A、HE4 B、CA125 C、絕經(jīng)期狀態(tài)D、年齡 E、性別,,SFDA于2012年3月羅氏批準(zhǔn)Elecsys HE4在中國上市正確錯誤,,SFDA于2012年3月羅氏批準(zhǔn)Elecsys HE4在中國上市正確錯誤,,HE4和CA1