免疫調節(jié)和免疫耐受

1、,免疫調節(jié),一、分子水平的免疫調節(jié)二、細胞水平的免疫調節(jié)三、整體和群體水平的免疫調節(jié),1、免疫細胞激活信號轉導中的反饋調節(jié),一、分子水平的免疫調節(jié),蛋白質的磷酸化和脫磷酸化 蛋白酪氨酸激酶(PTK)—激活信號轉導的啟動和上游階段蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)—脫磷酸化，負調節(jié)作用,2、激活性受體和抑制性受體 1. 激活性受體 ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activat

2、ion motif) 基本結構：YxxL/V 2． 抑制性受體 ITIM (immunoreciptor tyrosine-based inhibitory motif) 基本結構：I/Vx YxxL抑制性受體要發(fā)揮負向調節(jié)作用，需和激活性受體同時被交聯(lián),1．T細胞: CTLA-4和PD-1活化的T細胞表達，胞內段帶有ITIM；應用CTLA4-Ig融合蛋白和抗CTLA-4抗體，能抑制或增強

3、特異性T細胞活性；應用：抗腫瘤、器官移植、自身免疫病2．B細胞： FcgRII-Bg鏈的胞內段帶有ITIM，自身免疫病發(fā)病機制有關,3. 殺傷細胞(NK,CTL): KIR和CD94/NKG2AI型：殺傷細胞抑制性受體KIR，配體：HLA-I，HLA-GII型：C型凝集素受體CD94/NKG2A：識別HLA-E提呈的非經典I類分子前導序列中一結構保守的九肽；受體胞內段帶有ITIM；應用：生理性，保護胎兒在分娩前不被母體排斥

4、；病理性，過度激活，不能殺傷病毒感染細胞，逃脫免疫監(jiān)視。4. 肥大細胞：FcgRII-B與肥大細胞激活性受體FceRI交聯(lián)，發(fā)揮負向調節(jié)作用,免疫細胞的激活性受體和抑制性受體分子,免疫細胞激活性受體 抑制性受體 B細胞   BCR FcgRII-B T細胞 TCR

5、,CD28 CTLA-4, PD-1 NK細胞 CD16 KIR, CD94/NKG2A 肥大細胞 FceRI FcgRII-B, gp49B1,,,,1）抗獨特型抗體和獨特型網絡 （1） 抗體分子本身具有獨特型，產生的抗獨特型抗體

6、 (anti-idiotype,Aid)，稱抗抗體（2）抗體分子在體內的數量大時，可作為抗原誘發(fā)抗 抗體的產生,獨特型idiotype Id抗獨特型 AId,3、獨特型網絡和免疫調節(jié),（3）根據抗獨特型抗體的分布，可分為Ab2a，Ab2b等。其中Ab2b因其結構與抗原表位相似，并能與抗原競爭Ab1，稱體內的抗原內影像(internal image)。（4）抗獨特型抗體主要對抗體起負調節(jié)作用（

7、5）獨特型網絡：抗原—抗體---抗抗體----Ab3----,2）應用獨特型網絡進行免疫干預 （1） 利用內影像，通過Ab1或Ab3增強機體對抗 原的特異性免疫應答 （2）體內誘導Ab2的產生，減弱或去除體內原有 的Ab1，預防自身免疫病,1）自然調節(jié)T細胞CD4＋CD25＋Tr細胞分泌細胞因子TGF-?、IL-10直接接觸CTLA-4,1、T細胞亞群及其相互作用,

8、二、細胞水平的免疫調節(jié),2）Th1/Th2細胞的免疫調節(jié)作用,Th1和Th2細胞及細胞因子的參與Th1和Th2類型的逆轉及其臨床意義 麻風?。篢h2大量增殖，阻止Th0向 Th1轉化，應用IFN-g抑制Th2，促使Th1發(fā)揮功能。,1）活化誘導的細胞死亡和特異性免疫應答 （1）Fas 和FasLFas：表達在包括淋巴細胞在內的多種細胞表面FasL：表達于活化的T細胞（CTL,Th1），NK細胞活化誘導的細胞凋亡A

9、ICD(activation-induced cell death)：表達FasL的效應殺傷細胞與自身表達的Fas結合，誘導自身的凋亡過程Fas—DD—FADD—caspase 8—caspase級聯(lián)反應—細胞死亡,2、凋亡對免疫應答的負反饋調節(jié),（2）半胱天冬蛋白酶(caspase)和細胞凋亡 半胱氨酸(c, cysteine)天冬氨酸(asp, aspartic acid) caspase以酶原形式存在激活后裂

10、解，產生級聯(lián)反應,（3）活化誘發(fā)的細胞死亡及其臨床意義 Fas 和FasL突變，自身免疫性淋巴細胞增生綜合癥(ALPS),1、神經-內分泌-免疫網絡的調節(jié) 1）神經內分泌因子影響免疫應答 皮質類固醇和雄激素---下調免疫反應雌激素、生長激素、甲狀腺素、胰島素—增強免疫應答 2）抗體和細胞因子作用于神經內分泌系統(tǒng)---競爭性結合,四、整體和群體水平的免疫調節(jié),神經-內分泌-免疫網絡調節(jié),,免 疫 耐 受,一、免疫耐受的

11、形成及表現二、免疫耐受的機制三、免疫耐受與臨床醫(yī)學,免疫耐受（immunological tolerance）是指機體免疫系統(tǒng)接觸抗原后導致的特異性免疫無應答性和低應答性。特征是機體再次接觸同一抗原時，不發(fā)生可查見的免疫反應，但對其他抗原仍保持正常的免疫應答。不同于免疫缺陷和藥物對免疫系統(tǒng)的普遍抑制。,免疫耐受的基本概念,1、先天免疫耐受胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受 不成熟T、B接觸自身和外來Ag發(fā)生耐

12、受，終生2、后天免疫耐受獲得性免疫耐受現象，后天接觸抗原導致的免疫耐受 T、B因多種因素對原本應答的Ag發(fā)生耐受， 非終生,一、免疫耐受的形成及表現,1）Owen 的觀察1945年 異卵雙生牛：血型嵌合體(chimeras)，皮片移植互不排斥，無關牛皮片排斥,1、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受 ----天然免疫耐受現象,2）Medawar等的實驗證實---實驗性免疫耐受 19

13、53年，Medawar：獲得性免疫耐受,Medawar的人工免疫耐受實驗,耐受原 — 誘導產生免疫耐受的抗原抗原的劑量：過高和過低的抗原劑量均引起免疫耐受 高帶耐受（T、B細胞） 低帶耐受（T細胞）,2、后天接觸抗原導致的免疫耐受,(2) 抗原類型：分子結構簡單的小分子抗原，可溶性，易耐受 理化性狀：BSA單體(聚合體Mf易吞噬, 有助于遞呈) 非聚合單體蛋白,(3) 抗原注射的途徑：

14、口服、靜脈注射易耐受〉腹腔〉皮膚 耐受分離（split tolerance）： 口服誘導局部粘膜免疫，但致全身耐受。,(4) 抗原表位特點：雞卵溶菌酶蛋白(HEL)致耐受，N端氨基酸構成的表位能誘導Treg活化，從而抑制Th細胞的功能，不產生抗體，去除N端的3個aa可誘導免疫反應。,1、中樞免疫耐受 2、外周免疫耐受,二、免疫耐受機制,1、中樞免疫耐受機制,（1）克隆清除T細胞克隆在胸腺中的缺失（陰性選擇

15、），對自身抗原形成的耐受,免疫耐受機制的克隆清除學說,（2）克隆失能未成熟B細胞表面表達mIgM-Iga/Igb BCR復合物，在骨髓及外周血中以高親和力結合可溶性自身抗原時，可產生胞內抑制信號，抑制mIgM繼續(xù)表達，使抗原特異性B細胞發(fā)育終止，B細胞雖未死亡，但不再對相應抗原產生應答，形成克隆失能。（3）其他機制,(1) 克隆失能(clonal anergy) T細胞無能反應a. 缺乏第二信號 CD28-B7或信號弱

16、b. 增殖活化信號傳遞受阻c. 抗原濃度低不能激活免疫細胞,2、外周免疫耐受機制,（2）克隆忽略(clonal ignorance)自身應答T細胞克隆與相應組織特異性抗原并存，正常情況下，不導致自身免疫病。（3）克隆清除外周自身抗原特異性T細胞克隆的TCR對自身抗原具有高親和力，如外周自身抗原濃度高，則經APC提呈，可致此類T細胞克隆清除。（4）免疫抑制細胞的作用Treg產生TGF-?\IL-10抑制Th及 CTL

17、功能,,6）免疫隔離部位的抗原在生理條件下不致免疫應答 腦、眼前房、胎盤 (1) 生理屏障 (2) 抑制性細胞因子 TGF-b , IL-4/IL-10抑制Th1 胎盤滋養(yǎng)層細胞和子宮內膜上皮細胞產生上述細胞因子,1、建立免疫耐受2、打破免疫耐受,三、免疫耐受與臨床醫(yī)學,1、建立免疫耐受,口服免疫原，建立全身免疫耐受靜脈注射抗原，建立全身免疫耐受移植骨髓及胸腺，建立或恢復免疫耐受脫敏治療，防止IgE